細(xì)胞治療用于實(shí)體瘤還是被寄予厚望，各種努力都在進(jìn)行，比如藥物增強(qiáng)細(xì)胞治療（Drug-Enhanced Cell Therapy），包括將PROTACs和抗體藥物等技術(shù)，用于增強(qiáng)免疫細(xì)胞殺傷活性，今天分享兩個(gè)案例，供參考。

 

PROTACs增強(qiáng)TILs療法

 

腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TILs)是一種異質(zhì)的T細(xì)胞群，可以識(shí)別多種內(nèi)源性腫瘤抗原，但在腫瘤微環(huán)境可能形成耗竭表型。雖然現(xiàn)有的TILs療法在黑色素瘤、宮頸癌和頭頸部癌癥患者中產(chǎn)生持久的反應(yīng)，但體外細(xì)胞擴(kuò)增差、體內(nèi)持久性差、效力減弱等限制了該方法的更廣泛的應(yīng)用。

CRISPR-Cas9等基因編輯技術(shù)敲除耗竭分子PD-1是常用的延長持久性的策略，但是最近被爆出可能會(huì)引起染色體異常，給臨床繼續(xù)使用該技術(shù)帶來了不小沖擊。不過最近開始有企業(yè)使用非基因編輯蛋白降解技術(shù)，也就是大家熟知的PROTACs（參考閱讀：20年P(guān)ROTACs研究）

CRISPR敲除PD-1（Mol Ther Oncolytics. 2022）

Nurix治療公司(納斯達(dá)克：NRIX)是靶向蛋白質(zhì)降解藥物開發(fā)的新銳企業(yè)。其將CBL-B靶向降解劑NX-0255應(yīng)用于癌癥患者TILs細(xì)胞，以增強(qiáng)其殺傷能力，自體回輸患者時(shí)殺傷腫瘤。療法命名為DeTIL-0255。

抑制CBL-B有看好處，可以增強(qiáng)過繼T細(xì)胞治療：
刺激IL-2分泌，增加T細(xì)胞增殖，減少T細(xì)胞衰竭，以及T細(xì)胞表型的傾斜，以改善臨床結(jié)果。

 

 

臨床研究

2021年11月12日開始進(jìn)行晚期實(shí)體瘤（鉑耐藥卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌）

NCT05107739 A Study of DeTIL-0255 in Adults With Advanced Malignancies

 

ASCO Poster

A phase 1 adoptive cell therapy using drug-enhanced, tumor-infiltrating lymphocytes, DeTIL-0255, in adults with advanced malignancies. First Author: Eugenia Girda, Rutgers Cancer Inst of New Jersey, New Brunswick, NJ

 

抗體藥物增強(qiáng)NK細(xì)胞療法

 

自然殺傷細(xì)胞(NK)是先天免疫系統(tǒng)的效應(yīng)細(xì)胞，它們對(duì)病毒感染和腫瘤細(xì)胞因子等應(yīng)激細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性和效應(yīng)反應(yīng)。

 

 

Celularity（CELU），總部位于Florham Park，2016年5月從Celgene細(xì)胞治療剝離，2017年A輪融資4500萬美金，B輪融資2100萬美金，2019年1億美金B(yǎng)-1輪融資，2021年納斯達(dá)克上市。
技術(shù)特點(diǎn)：使用異體胎盤源性細(xì)胞（100-10000劑/胎盤），研發(fā)現(xiàn)貨型細(xì)胞治療，臨床前研發(fā)周期縮短至18-24月。

在其管線中有一款CYNK-101，是從異體產(chǎn)后人體胎盤分離CD34+衍生的NK細(xì)胞
，進(jìn)行基因工程改造，以表達(dá)高親和力和抗裂解的CD16變體。當(dāng)與抗體藥物一起使用時(shí)，以增強(qiáng)ADCC活性。

FDA授予快速通道認(rèn)定（Fast Track designation）
與標(biāo)準(zhǔn)化療、曲妥珠單抗和派姆單抗聯(lián)合開發(fā)，治療一線局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2/neu陽性胃/胃食管(G/GEJ)腺癌。
孤兒藥認(rèn)定（Orphan Drug Designation）
胃/胃食管(G/GEJ)腺癌治療。

 

臨床試驗(yàn)

 

HER2抗體（曲妥珠單抗）等聯(lián)用治療HER2+實(shí)體瘤（NCT05207722，1/2期臨床，計(jì)劃招募52例患者）。

 

參考資料

www.nurixtx.com

https://celularity.com/

ASCO摘要：https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.TPS5602

Christopher Aled Chamberlain et al, Highly efficient PD-1-targeted CRISPR-Cas9 for tumor-infiltrating lymphocyte-based adoptive T cell therapy. Mol Ther Oncolytics. 2022 Jan 10;24:417-428.