臨床藥品開發(fā)做的一切工作，其實(shí)都是基于患者的需求。新藥研發(fā)需要解決實(shí)際的問題，也就是要解決患者面臨的問題，并且通過臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證新藥對(duì)患者的安全性和療效以及其他的特征。這是以臨床價(jià)值為導(dǎo)向來做臨床研究的一個(gè)整體思路，細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)同樣也是基于這樣的思路進(jìn)行設(shè)計(jì)和研究。
2011年，小女孩Emily作為全球首個(gè)接受CAR-T細(xì)胞治療并被治愈的患者，現(xiàn)已無癌生存了10年，是CAR-T細(xì)胞治療最經(jīng)典的案例。從1989年第一種CAR-T細(xì)胞問世，到2017年，第一款CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品批準(zhǔn)上市，CAR-T細(xì)胞治療經(jīng)歷了近30年的發(fā)展（圖2），它與傳統(tǒng)的藥物相比有很多獨(dú)特之處。從CAR-T細(xì)胞治療機(jī)制來看，它是一個(gè)經(jīng)過基因改造的活細(xì)胞。從患者身體中提取細(xì)胞后經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室的改造，生產(chǎn)制備擴(kuò)增以后，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。在體內(nèi)，CAR-T細(xì)胞識(shí)別抗原、激活細(xì)胞免疫，從而殺死腫瘤細(xì)胞。 因而，CAR-T細(xì)胞療法的確有著傳統(tǒng)藥物不可比擬的優(yōu)勢(shì)。它具有治愈腫瘤的潛力，能夠克服耐藥并有完全根除腫瘤細(xì)胞的潛能；CAR-T細(xì)胞作為活細(xì)胞，能夠在體內(nèi)增殖，可在體內(nèi)維持并持續(xù)有效長(zhǎng)達(dá)數(shù)月；CAR-T細(xì)胞療法具有很強(qiáng)的適應(yīng)性，它能夠適應(yīng)多種腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)與不利的腫瘤微環(huán)境，且具有更有效的抗腫瘤療效而避免其他昂貴的治療方法，CAR-T細(xì)胞療法可能就是一種單次或者兩到三次的治療，極大改善患者治療的便利性（圖3）。
雖然CAR-T細(xì)胞療法從第一個(gè)產(chǎn)品上市到現(xiàn)在也不過是五年的時(shí)間，但正是因?yàn)镃AR-T細(xì)胞具有傳統(tǒng)藥物所不可比擬的一些優(yōu)勢(shì)，不管是從商業(yè)化、新藥審批上市和臨床試驗(yàn)的開展，CAR-T細(xì)胞療法都在不斷發(fā)展并取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。到目前為止，美國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)了6款CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，在中國(guó)也已批準(zhǔn)了2款CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。最近在美國(guó)獲批的基于BCMA靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞療法是我們中國(guó)人的驕傲，因?yàn)樗�是中�?guó)公司南京傳奇自主研發(fā)的產(chǎn)品，這也是中國(guó)CAR-T細(xì)胞療法的里程碑（圖4）。CAR-T細(xì)胞療法在美國(guó)獲得更多的適應(yīng)癥，這也表明它在中國(guó)有更大的成長(zhǎng)空間。 盡管CAR-T細(xì)胞是細(xì)胞治療研究中的明星細(xì)胞，是細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)最多的一類細(xì)胞。然而，正處于蓬勃發(fā)展的細(xì)胞治療還涵蓋了如B細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、TCR-T等，也正在進(jìn)行大量的臨床研究（圖5）。截止到2022年4月15日，細(xì)胞治療的臨床研究共計(jì)達(dá)2755項(xiàng)。其中，CAR-T細(xì)胞獨(dú)占鰲頭，占比達(dá)50%。此外，相比于去年，CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究數(shù)量增長(zhǎng)了24%，而增幅最大的是NK細(xì)胞治療，高達(dá)56%。 細(xì)胞治療在研的靶點(diǎn)主要分為血液瘤和實(shí)體瘤兩大類。其中，血液瘤方面的靶點(diǎn)分布與以往相似，主要集中在CD19、BCMA、CD20和CD22這些常見靶點(diǎn)。臨床試驗(yàn)增幅較大的靶點(diǎn)有GPRC5D（200%）、CLEC12A（114%）和CD7（78%）等。實(shí)體腫瘤中常用的靶點(diǎn)有HER2、間皮素（MSLN）和GPC2/3等。但備受矚目且也是增幅最大的，當(dāng)數(shù)CLDN 18.2，增幅達(dá)400%。此外，CD276和KRAS這兩個(gè)靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)增幅也達(dá)到了160%和125%（圖6）。值得注意的是，這里邊有相當(dāng)多試驗(yàn)是來自于中國(guó)研究者和中國(guó)公司的貢獻(xiàn)。 相較于近年來CAR-T細(xì)胞療法在血液瘤治療中取得的突破，CAR-T在實(shí)體腫瘤中的治療尚處于早期探索階段，還有很長(zhǎng)的路要走。在實(shí)體瘤治療中CAR-T細(xì)胞仍存在諸多瓶頸（圖7）：瘤灶趨向能力弱，伴隨著全身副作用，如中靶脫瘤毒性；實(shí)體腫瘤的高度異質(zhì)性使得單靶點(diǎn)療效有限并易復(fù)發(fā)；此外，腫瘤免疫抑制微環(huán)境使得瘤內(nèi)發(fā)揮治療作用有限。 因此，在CAR-T細(xì)胞技術(shù)開發(fā)過程中的關(guān)鍵在于選擇一個(gè)好的靶抗原。靶抗原的選擇原則在于：療效最大化，毒性最小化。CAR-T在血液瘤治療應(yīng)用中取得的成績(jī)離不開其對(duì)靶點(diǎn)的選擇，如CD19和BCMA都是非常好的天然靶點(diǎn)。在實(shí)體瘤治療中，大家在靶點(diǎn)篩選上做了很多的探索性工作。其中，最近發(fā)現(xiàn)的CLDN18.2這個(gè)靶點(diǎn)得到非常多的關(guān)注，正如前面所提到的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)呈400%的速度增加。
CLDN18.2作為消化道腫瘤的一個(gè)特異性靶點(diǎn)，未來是很有可能成藥的。科濟(jì)藥業(yè)開發(fā)了基于CLDN18.2靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞進(jìn)行治療研究。2019年，在JNCI上發(fā)表了第一篇關(guān)于其在臨床前研究結(jié)果。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)CLDN18.2 CAR-T細(xì)胞具有很好的抗腫瘤性，并且具有良好的安全性（圖8）。 科濟(jì)藥業(yè)的CLDN18.2 CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)開始于2017年。2019年該產(chǎn)品首次在國(guó)際舞臺(tái)ASCO上展示。在2021年的ESMO大會(huì)上，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳院長(zhǎng)團(tuán)隊(duì)分享了CLDN18.2 CAR-T細(xì)胞在消化道腫瘤中的療效和安全性分析報(bào)告。此外，CLDN18.2 CAR-T細(xì)胞已經(jīng)在FDA和EMA獲得了“孤兒藥”資格認(rèn)定，在EMA獲得了優(yōu)先藥物資格認(rèn)定，在FDA獲得了再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法的資格認(rèn)定。該產(chǎn)品于2020年在中國(guó)和北美獲得了IND批準(zhǔn)并啟動(dòng)了Ib期臨床試驗(yàn)，2022年也在中國(guó)啟動(dòng)了II期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，這也是CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤治療中第一個(gè)進(jìn)入II期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品（圖9）。 CLDN18.2在早期消化道腫瘤治療的臨床試驗(yàn)取得了積極的進(jìn)展（圖10）。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)入組的患者是CLDN18.2表達(dá)≥+或≥10%的陽(yáng)性群體，這些消化道腫瘤患者主要是接受過兩線或兩線以上治療失敗的胃癌患者。這些患者經(jīng)過單采、橋接化療、清零預(yù)處理后接受CT041（CLDN18.2 CAR-T細(xì)胞）的治療，給予了1-3個(gè)周期的治療。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)是按照劑量遞增和劑量擴(kuò)展的方式進(jìn)行了劑量設(shè)計(jì)。在劑量遞增中做了3個(gè)劑量組，從2.5*10^8個(gè)細(xì)胞到5.0*10^8個(gè)細(xì)胞。II期臨床研究推薦2.5*10^8個(gè)細(xì)胞作為使用的劑量�？偟慕Y(jié)果表明，CLDN18.2 CAR-T的總體耐受性良好。不良反應(yīng)最常見的是血液學(xué)毒性，在10天內(nèi)就能恢復(fù)，主要是清零導(dǎo)致的這類血液系統(tǒng)毒性不良反應(yīng)。未觀察到中毒性腦病（CRES）和≥3級(jí)以上的細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）。在療效方面，18例既往至少2線治療失敗的GC/GEJ患者接受了CAR-T細(xì)胞治療，其中40%患者既往接受過PD-(L)1單抗治療，中位隨訪時(shí)間為7.6個(gè)月，ORR達(dá)到了61.1%（DCR為83.3%）。 有很多人可能困惑于細(xì)胞治療中研究者發(fā)起的臨床研究（IIT）和IND研究之間的區(qū)別和不同的考量點(diǎn)。實(shí)際上，細(xì)胞治療正式納入監(jiān)管的軌道是從2017年12月開始的。CDE發(fā)布的《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》正式規(guī)范了細(xì)胞免疫治療的發(fā)展。后續(xù)，我們也看到一系列針對(duì)細(xì)胞治療的指導(dǎo)原則不斷出臺(tái)（圖11）。CDE非常關(guān)注細(xì)胞和基因治療的發(fā)展，包括藥學(xué)、非臨床和臨床研究等多方面都給出了一系列的指導(dǎo)原則。特別是在臨床方面，除了這個(gè)臨床試驗(yàn)的技術(shù)指導(dǎo)原則之外，還出臺(tái)了CAR-T申報(bào)上市的指導(dǎo)原則以及長(zhǎng)期隨訪的臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則。同時(shí)，監(jiān)管部門還有一些審評(píng)的考慮，這里就包含了關(guān)于研究者發(fā)起的臨床研究，用于注冊(cè)審評(píng)的幾點(diǎn)思考，這樣一些審評(píng)的考慮可供企業(yè)參考。
細(xì)胞和基因治療需要一個(gè)全流程的監(jiān)管（圖12）。從臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施開始，過程中間的風(fēng)險(xiǎn)控制以及質(zhì)量控制，再到完成相關(guān)的臨床試驗(yàn)之后進(jìn)入到NDA申報(bào)。在NDA申報(bào)方面，細(xì)胞和基因治療一些比較特別的地方，比如需要在特定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估和認(rèn)證，并且要求選擇的治療中心需要配有完善的單采和回輸操作規(guī)范。此外，在上市后應(yīng)用方面，需要高度關(guān)注上市后研究和長(zhǎng)期隨訪及治療中心的管理。 2021年2月份頒布的《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》全文貫穿的宗旨是如何設(shè)計(jì)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物開發(fā)臨床試驗(yàn)，值得我們仔細(xì)研讀。細(xì)胞治療臨床研究跟常規(guī)藥品開發(fā)有很多不一樣的地方，其中最重要的兩個(gè)點(diǎn)：一是個(gè)體化，二是活細(xì)胞（圖13）。所以需要我們充分的考慮細(xì)胞類型的多樣性以及生物學(xué)性質(zhì)的特殊性。另外，由于制備工藝復(fù)雜，可能會(huì)出現(xiàn)制備失敗或延遲的現(xiàn)象，需要有預(yù)先相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制的措施。同時(shí)，還有運(yùn)輸和儲(chǔ)備條件要求高。由于它的高度個(gè)體化制備規(guī)模有限，載體質(zhì)控方面難度非常大。另外，給藥方式復(fù)雜，需要清淋預(yù)處理，有時(shí)候還需考量橋接安全性風(fēng)險(xiǎn)的不確定性以及其他很多的因素。此外，由于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的屬性，體內(nèi)的長(zhǎng)期作用可能增加不可預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)。為了評(píng)估和降低遲發(fā)性不良反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)，有必要進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪（圖13）。
除了中國(guó)發(fā)布的指導(dǎo)原則外，F(xiàn)DA在今年3月也頒布了一個(gè)CAR-T細(xì)胞的研發(fā)指南可供我們參考。該指南涵蓋了研究人群、劑量選擇、重復(fù)給藥、間隔給藥、制備延遲或失敗、橋接治療、PK/PD、免疫原性等多個(gè)維度的詳細(xì)指導(dǎo)（圖14）。該指南與國(guó)內(nèi)的指導(dǎo)原則有很多相似和互補(bǔ)的地方，值得我們研究和借鑒。 CAR-T細(xì)胞治療是前沿生物技術(shù)的集成者，因此CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)面臨諸多問題和挑戰(zhàn)，需要我們細(xì)胞治療領(lǐng)域的同道們一起去應(yīng)對(duì)。
 
細(xì)胞治療的出發(fā)點(diǎn)是基于患者的臨床需求，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向；細(xì)胞治療的落腳點(diǎn)在于回歸患者群體，傾聽患者聲音�；�于CDE的指導(dǎo)原則，從臨床價(jià)值為導(dǎo)向這個(gè)角度去思考和設(shè)計(jì)細(xì)胞治療的臨床研究。學(xué)習(xí)傳統(tǒng)藥品開發(fā)的思路，從加強(qiáng)機(jī)制研究、提高精準(zhǔn)化治療、關(guān)注治療需求的動(dòng)態(tài)變化、不斷改善藥物的安全性、改善治療體驗(yàn)和便利性、減少受試者負(fù)擔(dān)等多個(gè)方面去考慮和設(shè)計(jì)細(xì)胞治療的臨床研究，為廣大患者提供更優(yōu)的治療方案。