本期我們?yōu)橹扑幱脩魩�來更加詳�?xì)具體的水活度在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用案例。我們一起先睹為快吧。

 

晶體賦形劑的臨界水活度

賦形劑具有許多功能，可作為填充劑，保護(hù)固體藥物制劑產(chǎn)品中的活性藥物成分（API）。 通常，這些賦形劑的基質(zhì)是結(jié)晶的或無定形的。

 

對(duì)于晶體賦形劑，化合水或潮解水的加入或損失會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量的不良變化，例如溶解特性的改變或API 功效的降低。這些是熱力學(xué)的變化過程，因此與水活度相關(guān)。

 

吸濕等溫線，描述水分含量與水活度的關(guān)系，將清晰顯示晶線材料在該等溫線上發(fā)生90°轉(zhuǎn)彎的急劇變化（圖1）2。發(fā)生這種變化時(shí)的水活度稱為“臨界水活度”。避免晶體賦形劑出現(xiàn)問題的關(guān)鍵是根據(jù)吸濕等溫線確定臨界水活度，確認(rèn)水活度在安全范圍內(nèi)。

 

任何加入的賦形劑都應(yīng)監(jiān)測水活度，以確保滿足規(guī)范。
 

圖1. 顯示晶體材料潮解的吸濕等溫線（3）

 

無定形賦形劑的關(guān)鍵水活度

無定形賦形劑通常水分含量低，處于亞穩(wěn)態(tài)玻璃狀。它們?yōu)锳PI提供保護(hù)的能力取決于它們?cè)诋a(chǎn)品的整個(gè)生命周期中保持玻璃態(tài)。

 

賦形劑基質(zhì)從玻璃態(tài)到橡膠態(tài)的轉(zhuǎn)變，稱為"玻璃相變"，將導(dǎo)致結(jié)構(gòu)塌陷，流動(dòng)性增加，溶解性改變，結(jié)塊和結(jié)晶的敏感性增加4。由此產(chǎn)生的后果是產(chǎn)品將無法很好地流動(dòng)，壓縮或壓片，并且可能過早溶解。溫度或水活度的改變會(huì)引起玻璃相變。  產(chǎn)品發(fā)生玻璃相變的水活度稱為“臨界水活度”，可以從吸濕等溫線的急劇變化處看出（圖2）5。為了保持無定形賦形劑的功能，確定臨界水活度并采取措施確保產(chǎn)品的水活度在產(chǎn)品的整個(gè)生命周期中保持在臨界水活度以下是很關(guān)鍵的。

圖2. 吸濕等溫線表明了玻璃化轉(zhuǎn)變的臨界水活度。 低于臨界水活度，產(chǎn)品保持穩(wěn)定。 高于臨界水活度，產(chǎn)品變得不穩(wěn)定，保質(zhì)期縮短5

 

水活度和微生物安全

微生物需要獲得足夠能量的水，以允許水進(jìn)入細(xì)胞。這種水對(duì)于維持膨壓和正常的代謝活動(dòng)至關(guān)重要。微生物周圍水的能量用水活度來描述，水要進(jìn)入微生物，微生物內(nèi)部的水活度必須低于其周圍環(huán)境的水活度。換句話說，水活度不是供微生物生長的水，而是決定了水是否可以進(jìn)出細(xì)胞的水的能量。當(dāng)微生物遭遇水活度低于其內(nèi)部水活度的環(huán)境，它經(jīng)歷滲透脅迫，水離開細(xì)胞，從而降低膨壓并導(dǎo)致代謝活動(dòng)停止（圖3）。作為回應(yīng)，生物體將試圖通過溶質(zhì)的濃度來控制其內(nèi)部水活度。這種降低內(nèi)部水活度的能力是每種生物體所獨(dú)有的，這就是為什么不同的微生物具有不同的極限生長的最小水活度（表1）7。

 

請(qǐng)注意，水分含量并未被提及對(duì)微生物生長有影響，因?yàn)闆Q定微生物能否獲得水的不是水分含量，而是水活度（能量），即生物體內(nèi)部的水活度。因此，控制微生物污染風(fēng)險(xiǎn)在限值內(nèi)的任何努力，以及伴隨的微生物限度檢查的減少，都必須以水活度測量為依據(jù)而不是水分含量。

表1.各種微生物生長所需的水活度限值

水活度和原料藥的降解

固體制劑的水活度小于 0.70 aw時(shí)，表明微生物生長被抑制。但是，此范圍內(nèi)的產(chǎn)品  并沒有無限的保質(zhì)期。對(duì)于水活度在0.40–0.70 aw 范圍內(nèi)的產(chǎn)品，API 的化學(xué)降解是失效模式的有力候選，因?yàn)槠浞磻?yīng)速率處于最大值。一般來說，隨著水活度的增加，反應(yīng)速率也會(huì)增加8。導(dǎo)致API降解的最常見反應(yīng)是水解，盡管脂質(zhì)氧化（酸敗）和酶促反應(yīng)也可能在API損失中發(fā)揮作用。 最有效的防止這些導(dǎo)致API顯著損失反應(yīng)發(fā)生的方法是將它們加工成低水活度，使反應(yīng)速率最小，然后選擇適當(dāng)?shù)馁x形劑使其能最好地保持水活度。

 

利用水活度跟蹤水分變化

如吸濕等溫線所顯示的，水活度的增加伴隨著水分增加；但是，這種關(guān)系是非線性的，并且對(duì)于每個(gè)產(chǎn)品來說都是的。等溫線斜率的增加表明吸濕性增加，這將限制水分被吸收時(shí)水活度的變化。這通常是賦形劑的理想特性，因?yàn)樗�允許產(chǎn)品吸收水分，同時(shí)仍然保持API的水活度在限制降解反應(yīng)速率的水平上，如前一節(jié)所示。

 

API 的水活度增加到不安全水平的另一種方式是通過多組分藥物（如膠囊）中的水分遷移。如果組分均處于不同的水活度狀態(tài)，則無論其水分含量如何，水都會(huì)在組分之間移動(dòng)。水分從高水活度（能量）遷移到低水活度9。水分將繼續(xù)在組分之間移動(dòng)，直到達(dá)到水活度的平衡，這取決于每個(gè)組分的吸濕等溫線，而不是初始水活度之間的中間點(diǎn)（圖4）。如果API的水活度增加，它可能處于足夠高的水平以加速降解。為避免此問題，組分必須配制為具有相同的水活度。

圖 4. 具有不同的初始水活度的兩種組分的產(chǎn)品的水分吸附等溫線

 

黑點(diǎn)表示初始水活度，而箭頭表示每個(gè)組分的水分遷移方向以及伴隨的水分含量變化。 虛線表示組分的水活度將進(jìn)入平衡狀態(tài)，水分遷移將停止。等溫曲線與虛線線相交的點(diǎn)表示最終水活度時(shí)各組分的水分含量9。

 

最重要的說明

在藥品質(zhì)量控制和配方研究中，水活度有時(shí)是一個(gè)被忽略和低估的參數(shù) 。 此外，它還為優(yōu)化產(chǎn)品穩(wěn)定性提供了關(guān)鍵信息。潮解、凝固和結(jié)塊、溶解、微生物敏感性、API降解等問題可以通過確定產(chǎn)品的理想水活度范圍和將水活度測量作為批量檢查的常規(guī)參數(shù)來解決。由于水活度處于這個(gè)理想范圍，大多數(shù)藥品也符合減少微生物限度檢查，從而節(jié)省時(shí)間并降低生產(chǎn)成本。