編者薦語(yǔ)：

12時(shí)辰內(nèi)，免疫系統(tǒng)的節(jié)律變化，影響抗感染，抗腫瘤…

Halberg等使用晝夜節(jié)律/生物鐘（circadian rhythm）描述生物體一天內(nèi)的周期性變化，免疫系統(tǒng)也一樣，受晝夜節(jié)律調(diào)控。

免疫系統(tǒng)的節(jié)律

血液中免疫成分變化節(jié)律

血液中免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)表現(xiàn)出晝夜節(jié)律，最顯著的是循環(huán)造血細(xì)胞的數(shù)量，以及激素和細(xì)胞因子的水平。這種節(jié)律是依據(jù)休息（Rest）-活動(dòng)（Activity)進(jìn)行波動(dòng)，比如人類多白天活動(dòng)，嚙齒類動(dòng)物多夜間活動(dòng)，免疫成分波動(dòng)自然不同。

血液中的細(xì)胞免疫和體液免疫成分表現(xiàn)出相反的節(jié)律。

血液中造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞(HSPCs)和大多數(shù)成熟的白細(xì)胞(效應(yīng)CD8+T細(xì)胞除外)峰值出現(xiàn)在休息期（即人類夜間和嚙齒動(dòng)物白天），而活動(dòng)時(shí)間段減少。

造血干細(xì)胞和成熟的免疫細(xì)胞在休息期開始時(shí)從骨髓釋放到血液中。這種釋放依賴于局部交感神經(jīng)支配，它介導(dǎo)了骨髓中CXCL12（組織造血干細(xì)胞保留因子）表達(dá)的節(jié)律性下調(diào)，這與HSPCs以及CD4+和CD8+T細(xì)胞亞群上的CXCR4水平的降低相一致。

相比之下，糖皮質(zhì)激素（人類的皮質(zhì)醇和小鼠的皮質(zhì)酮）、腎上腺素、去甲腎上腺素和促炎細(xì)胞因子（TNF、IL-1β)的水平在活動(dòng)期開始時(shí)達(dá)到峰值。

組織免疫成分的變化節(jié)律

與血液中造血細(xì)胞數(shù)量的頂峰（發(fā)生在休息期）相比，造血細(xì)胞向組織的遷移優(yōu)先發(fā)生在活動(dòng)期。因此，在小鼠中，造血干細(xì)胞和中性粒細(xì)胞向骨髓的歸巢，以及單核細(xì)胞向肌肉組織的招募，在晚上達(dá)到峰值。晝夜白細(xì)胞遷移受交感神經(jīng)局部調(diào)節(jié)，并由內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子和趨化因子的節(jié)律性表達(dá)介導(dǎo)。

有趣的是，不同的組織粘附分子的表達(dá)受到不同的調(diào)控。例如，骨髓歸巢受體P-選擇素、e-選擇素和血管細(xì)胞粘附分子1(VCAM1)的表達(dá)在骨髓中節(jié)律振蕩，但在骨骼肌中不發(fā)生振蕩，而細(xì)胞間粘附分子1(ICAM1)的表達(dá)在骨骼肌中節(jié)律振蕩，但在骨髓中不振蕩。這些粘附分子的表達(dá)節(jié)律驅(qū)動(dòng)了造血細(xì)胞向組織的招募。不同的組織如何通過(guò)相同的腎上腺素能信號(hào)調(diào)節(jié)不同分子的表達(dá)，目前尚不清楚。

造血細(xì)胞表達(dá)促遷移分子也呈節(jié)律振蕩，包括CD8+T細(xì)胞上的CX3CR1，以及T細(xì)胞和HSPCs上的CXCR4。

晝夜節(jié)律與慢性疾病

周期性暴露于病原體或其他促炎損傷與模式識(shí)別受體表達(dá)的表達(dá)節(jié)律相一致。TLR9和TLR4分別識(shí)別微生物CpGDNA和脂多糖(LPS)，并觸發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子（TNF和IL-6）周期性釋放。這些細(xì)胞因子可以誘導(dǎo)局部和系統(tǒng)的炎癥，招募白細(xì)胞以對(duì)抗感染。

白細(xì)胞的運(yùn)輸也受到晝夜節(jié)律的控制，包括從骨髓中釋放出來(lái)，以及被招募到組織中。

已知幾種慢性疾病的癥狀或表現(xiàn)會(huì)表現(xiàn)出晝夜節(jié)律惡化。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者在清晨出現(xiàn)關(guān)節(jié)僵硬，這與血清TNF和IL-6水平升高相關(guān)。

對(duì)中風(fēng)和心肌梗死等心血管并發(fā)癥的易感性也在清晨達(dá)到高峰，這與清晨交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的激增有關(guān)，導(dǎo)致血壓的升高，血液的粘度和凝血性增強(qiáng)，從而容易導(dǎo)致血栓形成。早晨心肌梗死的發(fā)生率增加外，一天中這個(gè)時(shí)候的梗死面積也更大，提示節(jié)律性白細(xì)胞浸潤(rùn)可能起到了促進(jìn)作用。

大腦中的缺血細(xì)胞可以釋放peroxiredoxins，對(duì)氧化還原平衡至關(guān)重要，是晝夜節(jié)律的保守標(biāo)志物。這些蛋白可與腦浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞上的TLR2和TLR4結(jié)合，誘導(dǎo)IL-23的釋放和促炎性IL-17+T細(xì)胞的募集，從而加重腦損傷。

 

晝夜節(jié)律與抗感染免疫

生物鐘是一種經(jīng)歷了長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)化選擇的結(jié)果，因而也包含了生物體對(duì)外部環(huán)境的每日波動(dòng)的預(yù)測(cè)，以最大限度地提高生理適應(yīng)性。
小鼠對(duì)多種病原體和炎癥細(xì)胞因子的易感性表現(xiàn)出晝夜節(jié)律特征。在活動(dòng)期/進(jìn)食階段，顯然更有可能遇到病原體。因而生物鐘通過(guò)優(yōu)化免疫反應(yīng)來(lái)抵抗威脅，所以抗感染免疫更強(qiáng)。相比之下，在處于休息階段（靜息期），生物體抗感染免疫減弱，容易發(fā)生感染。（小鼠白天容易發(fā)生感染）。

人類和小鼠相反，晚上屬于免疫系統(tǒng)的靜息期，容易發(fā)生感染，所以熬夜的時(shí)候，容易發(fā)生流感病毒，皰疹病毒感染等。

晝夜節(jié)律與腫瘤免疫

生物鐘控制癌癥相關(guān)免疫功能的許多方面，包括癌細(xì)胞抗原的釋放和提呈、免疫效應(yīng)細(xì)胞的啟動(dòng)和激活、遷移和浸潤(rùn)、對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答以及腫瘤細(xì)胞的消除。

生物鐘相關(guān)的蛋白(ROR、PER1、CRY2和BMAL1) 負(fù)調(diào)控PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)，增加NK細(xì)胞釋放效應(yīng)分子（顆粒酶B、IFN-γ等）。

因而腫瘤患者盡可能的維持正常生物鐘節(jié)律，可以維持更好的治療效果。

Cancers 2022

參考資料

1. Halberg, F., Halberg, E., Barnum, C. P. & Bittner, J. J. in Photoperiodism and Related Phenomena in Plants and Animals (ed. Withrow, R. B.) 803–878 (American Association for the Advancement of Science, 1959)
2. Scheiermann C, Circadian control of the immune system.et al. Nat Rev Immunol. 2013.
3. Shivshankar P, et al. Circadian Clock and Complement Immune System-Complementary Control of Physiology and Pathology? Front Cell Infect Microbiol. 2020.