經(jīng)過多年的曲折發(fā)展，基因治療藥物臨床試驗(yàn)取得了鼓舞人心的成效，（不統(tǒng)計(jì)DNA疫苗和mRNA疫苗在內(nèi)）目前已有三十多款基因治療藥物獲批上市，隨著越來越多的基因治療產(chǎn)品的上市，以及基因治療技術(shù)的快速發(fā)展，基因治療即將迎來高速發(fā)展期。
 

本文列舉了（不包括DNA疫苗和mRNA疫苗在內(nèi)）已獲批上市的38款基因療法。

體外基因療法

（1）Strimvelis

公司：由葛蘭素史克（GSK）公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2016年5月被歐盟批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于重癥聯(lián)合免疫缺陷癥（簡稱SCID）治療。

備注：該療法大致流程是首先獲得患者自身的造血干細(xì)胞，在體外進(jìn)行擴(kuò)增培養(yǎng)，之后利用逆轉(zhuǎn)錄病毒將功能性ADA（腺苷脫氨酶）基因拷貝導(dǎo)入其造血干細(xì)胞，最后將修飾后的造血干細(xì)胞回輸?shù)奖救梭w內(nèi)。臨床結(jié)果顯示，Strimvelis治療的ADA-SCID患者3年存活率為100%。

（2）Zalmoxis

公司：由意大利MolMed公司生產(chǎn)。

上市時(shí)間：2016年獲歐盟有條件上市許可。

適應(yīng)癥：用于造血干細(xì)胞移植后患者免疫系統(tǒng)的輔助治療。

備注：Zalmoxis是一款經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄病毒載體改造的同種異體T細(xì)胞自殺基因免疫療法，該方法使用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體對同種異體來源的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使基因修飾后的T細(xì)胞表達(dá)1NGFR和HSV-TK Mut2自殺基因，使得人們可以隨時(shí)使用更昔洛韋（ganciclovir）藥物殺死引起不良免疫反應(yīng)的T細(xì)胞，防止可能出現(xiàn)的GVHD進(jìn)一步惡化，為半相合HSCT患者術(shù)后免疫功能重建保駕護(hù)航。

（3）Invossa-K

公司：由TissueGene（KolonTissueGene）公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2017年7月在韓國獲得批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療退行性膝關(guān)節(jié)炎。

備注：Invossa-K是一種涉及人軟骨細(xì)胞的同種異體細(xì)胞基因療法，同種異體細(xì)胞經(jīng)體外基因修飾，修飾后的細(xì)胞經(jīng)關(guān)節(jié)內(nèi)注射給藥后可表達(dá)分泌轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1），進(jìn)而改善骨關(guān)節(jié)炎癥狀。臨床結(jié)果顯示，Invossa-K能夠顯著改善膝關(guān)節(jié)炎。于2019年被韓國藥監(jiān)部門取消許可證，因?yàn)樵撝圃焐体e(cuò)誤地標(biāo)記了所使用的成分。

（4）Zynteglo

公司：由美國藍(lán)鳥生物（bluebird bio）公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2019年獲歐盟批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療輸血依賴性β-地中海貧血。

備注：Zynteglo是一款慢病毒體外基因療法，該療法通過慢病毒載體，把正常的β-珠蛋白基因（βA-T87Q-珠蛋白基因）的功能性拷貝導(dǎo)入到從患者體內(nèi)取出的造血干細(xì)胞中，再將這些基因修飾的自體造血干細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，一旦患者擁有正常的βA-T87Q-珠蛋白基因，他們就有可能產(chǎn)生正常的HbAT87Q蛋白，即可有效降低或消除輸血需求。這是一種一次性療法，旨在取代終身輸血和終生藥物，適用于12歲及以上的患者。

（5）Skysona

公司：由美國藍(lán)鳥生物（bluebird bio）公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2021年7月獲歐盟批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療早期腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（CALD）。

備注：Skysona基因療法是唯一一個(gè)獲批用于治療早期腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（CALD）的一次性基因療法。Skysona（elivaldogene autotemcel，Lenti-D）是一種造血干細(xì)胞慢病毒體外基因療法Lenti-D。療法大致流程為：從患者體內(nèi)取出自體造血干細(xì)胞，體外經(jīng)搭載人ABCD1基因的慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)修飾后，回輸給患者。用于治療年齡在18歲以下、攜帶ABCD1基因突變、CALD患者。

（6）Kymriah

公司：由諾華（Novartis）研發(fā)。

上市時(shí)間：2017年8月獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：治療前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血�。ˋLL）和復(fù)發(fā)、難治性DLBCL。

備注：Kymriah是一款慢病毒體外基因治療藥物，是全球首款獲批上市的CAR-T療法，靶向CD19，采用了4-1BB的共刺激因子。在美國定價(jià)為47.5萬美元，在日本定價(jià)為31.3萬美元。

（7）Yescarta

公司：由吉利德（GILD）公司旗下Kite Pharma開發(fā)。

上市時(shí)間：2017年10月獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤。

備注：Yescarta是一款逆轉(zhuǎn)錄病毒體外基因療法，是全球第二款獲批上市的CAR-T療法，靶向CD19，采用了CD28的共刺激因子。在美國定價(jià)為37.3萬美元。

（8）Tecartus

公司：由吉利德（GILD）公司開發(fā)。

上市時(shí)間：2020年7月份獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤。

備注：Tecartus是一款靶向CD19的自體CAR-T細(xì)胞療法，是全球第三款獲批上市的CAR-T療法。

（9）Breyanzi

公司：由百時(shí)美施貴寶（BMS）開發(fā)。

上市時(shí)間：2021年2月獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)或難治性（R/R）大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）。

備注：Breyanzi是一款基于慢病毒的體外基因療法，是全球第四款獲批上市的CAR-T療法，靶向CD19。Breyanzi的獲批是百時(shí)美施貴寶在細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域的一個(gè)里程碑，該藥物是百時(shí)美施貴寶在2019年以740億美元收購Celgene時(shí)獲得的。

（10）Abecma

公司：由百時(shí)美施貴寶（BMS）和藍(lán)鳥生物（bluebird bio）共同開發(fā)。

上市時(shí)間：2021年3月由FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。

備注：Abecma是一款基于慢病毒的體外基因療法，是全球首款靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法，是FDA批準(zhǔn)的第五款CAR-T療法。其藥物原理是體外通過慢病毒介導(dǎo)的基因修飾在患者自體T細(xì)胞上表達(dá)嵌合BCMA的受體，輸注該細(xì)胞基因藥物前，患者先接受環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱兩種化合物預(yù)處理，以清除患者體內(nèi)未基因修飾的T細(xì)胞，隨后回輸修飾后的T細(xì)胞，修飾后的T細(xì)胞在患者體內(nèi)尋找并殺死表達(dá)BCMA的癌細(xì)胞。

（11）Libmeldy

公司：由Orchard Therapeutics公司開發(fā)。

上市時(shí)間：2020年12月份獲歐盟批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（metachromatic leukodystrophy，MLD）。

備注：Libmeldy是一款基于慢病毒體外基因修飾的自體CD34+細(xì)胞的基因療法。臨床數(shù)據(jù)顯示，單次靜脈輸注Libmeldy可以有效地改變早發(fā)型MLD的病程，未接受治療的同年齡段患者則出現(xiàn)嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙。

（12）倍諾達(dá)

公司：由藥明巨諾公司開發(fā)。

上市時(shí)間：2021年9月獲NMPA正式批復(fù)。

適應(yīng)癥：治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r LBCL）。

備注：倍諾達(dá)是一款抗CD19的CAR-T基因療法，也是藥明巨諾公司的核心產(chǎn)品，是中國第二款獲批的CAR-T產(chǎn)品，除了復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤，藥明巨諾公司還計(jì)劃開發(fā)瑞基奧侖賽注射液用于治療多種其它適應(yīng)癥，包括濾泡淋巴瘤（FL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴細(xì)胞白血�。–LL）、二線彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）及急性淋巴細(xì)胞白血�。ˋLL）等。

（13）CARVYKTI

公司：傳奇生物首款獲批上市的產(chǎn)品。

上市時(shí)間：2022年2月獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）。

備注：CARVYKTI（西達(dá)基奧侖賽，ciltacabtagene autoleucel，簡稱Cilta-cel）是一款具有兩種靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）單域抗體的CAR-T細(xì)胞免疫基因療法，數(shù)據(jù)顯示，CARVYKTI在既往接受過四種或者以上治療（包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中顯示出高達(dá)98%的總緩解率。

基于病毒載體的體內(nèi)基因療法

（1）Gendicine/今又生

公司：由深圳市賽百諾公司開發(fā)。

上市時(shí)間：2003年在中國獲批上市。

適應(yīng)癥：用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。

備注：重組人p53腺病毒注射液Gendicine/今又生是深圳市賽百諾公司擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的腺病毒載體基因治療藥物，該藥物由正常人腫瘤抑制基因p53 和人工改造的重組復(fù)制缺陷型人5型腺病毒組成，前者是藥物發(fā)揮抗腫瘤作用的主體結(jié)構(gòu)，后者主要起載體作用，腺病毒載體攜帶治療基因p53進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)，在靶細(xì)胞內(nèi)表達(dá)抑癌基因p53，其基因表達(dá)產(chǎn)物可上調(diào)多種抗癌基因和下調(diào)多種癌基因活性，從而增強(qiáng)機(jī)體抑癌作用，實(shí)現(xiàn)殺傷腫瘤的目的。

（2）Rigvir

公司：由拉脫維亞Latima公司開發(fā)。

上市時(shí)間：2004年在拉脫維亞獲批上市。

適應(yīng)癥：用于黑色素瘤治療。

備注：Rigvir是由一種基于基因修飾的ECHO-7腸道病毒載體基因療法，目前該藥已在拉脫維亞、愛沙尼亞、波蘭、亞美尼亞、白俄羅斯等地被采用，同時(shí)也正在進(jìn)行歐盟國家EMA的注冊登記。過去十幾年的臨床案例證明，Rigvir溶瘤病毒安全、有效，能提高黑色素瘤患者4-6倍的生存率，此外該療法也適用于多種其它癌癥，包括結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、膀胱癌、腎癌、前列腺癌、肺癌、子宮癌、淋巴肉瘤等。

（3）Oncorine/安科瑞

公司：由上海三維生物公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2005年在中國獲批上市。

適應(yīng)癥：治療頭頸部腫瘤、肝癌、胰腺癌、宮頸癌等多種癌癥。

備注：Oncorine (安科瑞)是一種以腺病毒為載體的溶瘤病毒基因治療產(chǎn)品，該藥物是利用基因工程技術(shù)刪除人5型腺病毒E1B-55kD基因片段和E3-19KD基因片段后重新獲得的一種溶瘤腺病毒，其在p53 基因缺乏或異常的腫瘤中能夠特異性地復(fù)制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解，從而殺滅腫瘤細(xì)胞。而不損害正常細(xì)胞。臨床顯示安柯瑞對多種惡性腫瘤具有良好的安全性和有效性。

（4）Glybera

公司：由uniQure公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2012年在歐洲獲批上市。

適應(yīng)癥：治療嚴(yán)格限制脂肪飲食卻仍然發(fā)生嚴(yán)重或反復(fù)胰腺炎發(fā)作的脂蛋白脂酶缺乏癥(LPLD)。

備注：Glybera（alipogene tiparvovec）是一款基于AAV為載體的基因治療藥物，該療法以AAV作為載體，將治療基因LPL轉(zhuǎn)導(dǎo)入肌細(xì)胞，從而使相應(yīng)的細(xì)胞能夠產(chǎn)生一定數(shù)量的脂蛋白脂酶，起到緩解疾病的作用，該療法，一次給藥長期（藥效可持續(xù)多年）有效。該藥物于2017年退市，其退市原因可能與定價(jià)太高、市場需求受限兩大因素有關(guān)。該藥物平均一次療法費(fèi)用高達(dá)100萬美元，上市至今只有一位患者購買使用過，雖然醫(yī)療保險(xiǎn)公司對其報(bào)銷了90萬美元，但對于保險(xiǎn)公司而言這也是較大的負(fù)擔(dān)。此外，該藥物針對的適應(yīng)癥過于罕見，發(fā)病率約為1/100萬而且誤診率較高。

（5）Imlygic

公司：由安進(jìn)公司(Amgen)開發(fā)。

上市時(shí)間：2015年先后在美國和歐盟獲批上市。

適應(yīng)癥：治療不能經(jīng)手術(shù)完全切除的黑色素瘤病灶。

備注：Imlygic是一種經(jīng)過基因過程技術(shù)改造的（刪除其ICP34.5和ICP47基因片段，同時(shí)在病毒中插入了人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子GM-CSF基因）減毒1型單純皰疹病毒（HSV-1）溶瘤病毒，是首款FDA批準(zhǔn)上市的溶瘤病毒基因療法。給藥方式為病灶局部注射（intralesional injection），將其直接注射到黑色素瘤病灶中可造成腫瘤細(xì)胞的破裂，并釋放出腫瘤源性抗原和GM-CSF，促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

（6）Luxturna

公司：由羅氏旗下Spark Therapeutics公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2017年獲FDA批準(zhǔn)上市，之后于2018年在歐洲獲批上市。

適應(yīng)癥：用于因雙拷貝RPE65基因突變所致視力喪失但保留有足夠數(shù)量的存活視網(wǎng)膜細(xì)胞的兒童和成人患者的治療。

備注：Luxturna是一款基于AAV的基因療法，給藥方式是視網(wǎng)膜下注射。該基因療法以AAV2作為載體，將正常RPE65基因的功能性拷貝導(dǎo)入患者視網(wǎng)膜細(xì)胞，使相應(yīng)細(xì)胞細(xì)胞表達(dá)正常的RPE65蛋白，彌補(bǔ)患者RPE65蛋白缺陷，從而改善患者視力。

（7）Zolgensma

公司：由諾華公司旗下AveXis公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2019年5月獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：治療2歲以下脊髓性肌萎縮癥（Spinal Muscular Atrophy, SMA）患者。

備注：Zolgensma是一款基于AAV載體的基因療法，該款藥物是全球唯一一款獲批上市的脊髓性肌萎縮癥一次性治療方案，藥物的上市開啟了脊髓性肌萎縮癥治療新的一頁，是一項(xiàng)里程碑式的進(jìn)展。此基因療法用scAAV9載體經(jīng)靜脈輸注將正常SMN1基因?qū)�入患者體內(nèi)，產(chǎn)生正常的SMN1蛋白，從而改善運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元等受累細(xì)胞的功能。相比之下，治療SMA的藥物Spinraza和Evrysdi則需要長期重復(fù)給藥，Spinraza每四個(gè)月通過脊柱注射給藥一次，而Evrysdi是一種需每日口服藥物。

（8）Delytact

公司：由第一三共株式會(huì)社（Daiichi Sankyo Company Limited，TYO: 4568）公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2021年6月獲得日本厚生勞動(dòng)省 (MHLW) 的有條件批準(zhǔn)。

適應(yīng)癥：用于治療惡性膠質(zhì)瘤。

備注：Delytact 是全球獲批的第四款溶瘤病毒基因治療產(chǎn)品，也是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療惡性膠質(zhì)瘤的溶瘤病毒產(chǎn)品。Delytact 是一種基因工程改造的單純皰疹病毒 1 型 (HSV-1)溶瘤病毒，由 Todo 博士及其同事開發(fā)。Delytact 是在第二代HSV-1的G207基因組中引入額外的缺失突變，增強(qiáng)其在癌細(xì)胞中選擇性復(fù)制及對抗腫瘤免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)，同時(shí)保持高安全性。Delytact 是目前進(jìn)行臨床評估的第一個(gè)第三代溶瘤 HSV-1。Delytact 在日本的獲批主要基于一項(xiàng)單臂 2 期臨床試驗(yàn)，在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，Delytact 達(dá)到了一年生存率的主要終點(diǎn)，結(jié)果顯示與G207相比，Delytact表現(xiàn)出更強(qiáng)復(fù)制力和更高的抗腫瘤活性。這在乳腺癌、前列腺癌、神經(jīng)鞘瘤、鼻咽癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)腸直腸癌、惡性周圍神經(jīng)鞘瘤和甲狀腺癌等實(shí)體瘤模型中均有效。

小核酸藥物

（1）Vitravene

公司：由Ionis Pharma（原Isis Pharma）和諾華聯(lián)合開發(fā)。

上市時(shí)間：1998年和1999年先后獲FDA和歐盟EMA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療HIV陽性患者的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎。

備注：Vitravene是一款反義寡核苷酸藥物，是全球最早獲批上市的寡核苷酸藥物。上市初期，市場對于抗巨細(xì)胞病毒藥物的需求甚為迫切；隨后由于高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的發(fā)展，巨細(xì)胞病毒病例數(shù)量急劇下降，因市場需求低迷，該藥物于2002年和2006年先后在歐盟國家和美國撤市。

（2）Macugen

公司：由輝瑞（Pfizer）和Eyetech共同研發(fā)。

上市時(shí)間：2004年在美國獲批上市。

適應(yīng)癥：用于治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性。

備注：Macugen是一款聚乙二醇化的修飾性寡核苷酸藥物，該產(chǎn)品能夠靶向結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子（VEGF165亞型），給藥方式為玻璃體內(nèi)注射。

（3）Defitelio

公司：由爵士制藥（Jazz）研發(fā)。

上市時(shí)間：2013年獲歐盟批準(zhǔn)上市，2016年3獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療肝小靜脈閉塞癥伴隨造血干細(xì)胞移植后腎或肺功能障礙。

備注：Defitelio是一款寡核苷酸藥物，為一種具有纖溶酶特性的寡核苷酸混合物。由于商業(yè)原因于2009年撤市。

（4）Kynamro

公司：由Ionis Pharma和Kastle共同開發(fā)。

上市時(shí)間：2013年作為孤兒藥在美國獲批上市。

適應(yīng)癥：用于輔助治療純合子家族性高膽固醇血癥。

備注：Kynamro是一款反義寡核苷酸藥物，是一種以人類apo B-100 mRNA為靶點(diǎn)的反義寡核苷酸。Kynamro的給藥方式為200mg皮下注射，每周1次。

（5）Spinraza

公司：由Ionis Pharmaceuticals公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2016年12月獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）。

備注：Spinraza （nusinersen）是一款反義寡核苷酸藥物，Spinraza通過與SMN2外顯子7的剪切位點(diǎn)結(jié)合，能夠改變SMN2基因的RNA剪切，進(jìn)而增加全功能性SMN蛋白的生產(chǎn)。2016年年8月，BIOGEN公司行使了選擇權(quán)獲得了Spinraza的全球權(quán)利。Spinraza在2011年才開始第一次在人體進(jìn)行臨床試驗(yàn)，短短5年時(shí)間，到2016年就獲得FDA批準(zhǔn)上市，體現(xiàn)了FDA對其療效的充分認(rèn)可。該藥物于2019年4月在中國獲批上市，Spinraza在國內(nèi)的整個(gè)審批周期不到6個(gè)月，距離Spinraza在美國首次獲批2年零2個(gè)月，這樣一個(gè)重磅的國外罕見病新藥在中國上市的速度已經(jīng)算是很快了。這也得益于藥品審評中心在2018年11月1日發(fā)布了《關(guān)于發(fā)布第一批臨床急需境外新藥名單的通知》，列入首批40個(gè)重點(diǎn)加速審評的國外新藥，Spinraza位列其中。

（6）Exondys 51

公司：由AVI BioPharma公司(后改名為Sarepta Therapeutics)開發(fā)。

上市時(shí)間：2016年9月獲得FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療DMD基因發(fā)生51外顯子跳躍基因突變的杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）。

備注：Exondys 51是一款反義寡核苷酸藥物，該反義寡核苷酸可以與DMD基因的pre-mRNA 51號(hào)外顯子位置結(jié)合，導(dǎo)致在形成成熟mRNA后，51號(hào)外顯子部分被切除，從而部分修正mRNA讀碼框，幫助患者合成一些有一定功能形式的相對正常蛋白短一點(diǎn)的抗肌萎縮蛋白，從而改善患者癥狀。

（7）Tegsedi

公司：由Ionis Pharmaceuticals公司開發(fā)。

上市時(shí)間：2018年7月獲歐盟批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(hATTR)。

備注：Tegsedi是一款靶向轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白mRNA的反義寡核苷酸藥物，為全球首個(gè)獲批治療hATTR的藥物，給藥方式為皮下注射。該藥物通過靶向轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（ATTR）的mRNA，降低ATTR蛋白的產(chǎn)生，在治療ATTR方面具有良好的效益風(fēng)險(xiǎn)比，患者神經(jīng)病變和生活質(zhì)量方面獲得實(shí)質(zhì)性改善，并與TTR突變類型、疾病分期或心肌病存在均無關(guān)。

（8）Onpattro

公司：由Alnylam公司和Sanofi公司共同開發(fā)。

上市時(shí)間：2018年在美國獲批上市。

適應(yīng)癥：用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(hATTR)。

備注：Onpattro是一款靶向轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白mRNA的siRNA藥物，該藥物通過靶向轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（ATTR）的mRNA，降低肝臟中ATTR蛋白的產(chǎn)生，減少周圍神經(jīng)中淀粉樣沉積物的積累，進(jìn)而改善和緩解疾病癥狀。

（9）Givlaari

公司：由Alnylam公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2019年11月獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療成人急性肝卟啉癥（acute hepatic porpyria，AHP）。

備注：Givlaari是一款siRNA藥物，是繼Onpattro之后，第二款獲批上市的siRNA藥物。給藥方式為皮下注射，該藥物靶向降解ALAS1蛋白的mRNA，每月接受Givlaari治療能夠顯著持久地降低肝臟中ALAS1的水平，從而將具有神經(jīng)毒性的ALA和PBG的水平降低到正常范圍，從而緩解患者的疾病癥狀。數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，接受Givlaari治療的患者疾病發(fā)作次數(shù)降低74%。

（10）Vyondys53

公司：由Sarepta Therapeutics公司開發(fā)。

上市時(shí)間：2019年12月獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于抗肌萎縮蛋白基因外顯子53剪切突變的DMD患者的治療。

備注：Vyondys 53是一款反義寡核苷酸藥物，該寡核苷酸藥物靶向抗肌萎縮蛋白mRNA前體的剪接過程，在抗肌萎縮蛋白mRNA前體間接過程中，將其中的外顯子53部分剪切掉，即不出現(xiàn)在成熟的mRNA上，旨在產(chǎn)出截短但仍具有功能的抗肌萎縮蛋白，從而改善患者運(yùn)動(dòng)能力。

（11）Waylivra

公司：由Ionis Pharmaceuticals公司及其子公司Akcea Therapeutics研發(fā)。

上市時(shí)間：2019年5月獲歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：作為家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）成年患者控制飲食之外的輔助療法。

備注：Waylivra是的一款反義寡核苷酸藥物，此藥是全球首個(gè)獲批上市用于治療FCS的藥物。

（12）Leqvio

公司：由諾華（Novartis）公司開發(fā)。

上市時(shí)間：2020年12月獲歐盟批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子家族性和非家族性）或混合型血脂異常。

備注：Leqvio是的一款靶向PCSK9 mRNA的siRNA藥物，是全球首款降膽固醇（LDL-C）的siRNA療法，給藥方式為皮下注射。該藥物通過RNA干擾作用，降低PCSK9蛋白水平，進(jìn)而降低LDL-C水平。臨床數(shù)據(jù)顯示，對于使用最大耐受劑量的他汀類藥物治療后仍無法使LDL-C水平下降至達(dá)標(biāo)水平的患者，Leqvio可使LDL-C下降約50%。

（13）Oxlumo

公司：由Alnylam制藥公司開發(fā)。

上市時(shí)間：2020年11月獲歐盟批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療原發(fā)性高草酸尿癥1型（PH1）。

備注：Oxlumo是一款靶向羥基酸氧化酶1（HAO1）mRNA的siRNA藥物，給藥方式為皮下注射。該藥物采用了Alnylam公司最新的增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)ESC-GalNAc共軛技術(shù)開發(fā)，該技術(shù)可使皮下給藥的siRNA具有更強(qiáng)的持久性和藥效。該藥物通過靶向降解或抑制羥基酸氧化酶1（HAO1）mRNA，降低肝臟中乙醇酸氧化酶的水平，進(jìn)而消耗生成草酸所需的基質(zhì)，減少草酸生成來控制患者疾病進(jìn)展，改善疾病癥狀。

（14）Viltepso

公司：由日本新藥株式會(huì)社（Nippon Shinyaku）子公司NS Pharma開發(fā)。

上市時(shí)間：2020年8月獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療DMD基因發(fā)生53外顯子跳躍基因突變的杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）。

備注：Viltepso是一款磷酰二胺嗎啉代寡聚核苷酸藥物，該寡核苷酸藥物可以與DMD基因的pre-mRNA 53號(hào)外顯子位置結(jié)合，導(dǎo)致在形成成熟mRNA后，53號(hào)外顯子部分被切除，從而部分修正mRNA讀碼框，幫助患者合成一些有一定功能形式的相對正常蛋白短一點(diǎn)的抗肌萎縮蛋白，從而改善患者癥狀。

其它基因治療藥物

（1）Rexin-G

公司：由Epeius生物技術(shù)公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2005年獲菲律賓食品與藥品管理局（BFAD）批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療對化療產(chǎn)生抵抗的晚期癌癥。

備注：Rexin-G是一種載基因的納米顆粒注射劑，通過逆轉(zhuǎn)錄病毒載體向靶細(xì)胞引入細(xì)胞周期蛋白G1突變基因，特異地殺死實(shí)體瘤，給藥方式為靜脈輸注。作為主動(dòng)尋找并摧毀轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞的腫瘤靶向藥物，對包括靶向生物制劑藥在內(nèi)的其它癌癥藥品無效的患者具有一定的療效。

（2）Neovasculgen

公司：由Human stem cells institute公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2011年12月7日在俄羅斯獲批上市，此后于2013年在烏克蘭上市。

適應(yīng)癥：用于治療周邊血管動(dòng)脈疾病，包括重度肢體缺血。

備注：Neovasculgen是一種基于DNA質(zhì)粒的基因療法，將血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）165基因構(gòu)建于質(zhì)粒骨架上，輸注給患者。

（3）Collategene

公司：由大阪大學(xué)和風(fēng)投公司共同研發(fā)。

上市時(shí)間：2019年8月獲日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：治療重癥下肢缺血。

備注：Collategene是一款的基于質(zhì)粒的基因療法，此基因治療藥物AnGes公司生產(chǎn)的首個(gè)日本本土基因治療藥物。此藥的主要成分是含人體肝細(xì)胞生長因子（HGF）基因序列的裸露質(zhì)粒，若注射該藥物到下肢肌肉，表達(dá)的HGF會(huì)促進(jìn)閉塞的血管周圍形成新的血管。臨床試驗(yàn)證實(shí)了其改善潰瘍的效果。

文章來源：細(xì)胞與基因治療領(lǐng)域