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1. Nature Communications | 腸道微生物群和發(fā)酵衍生的支鏈羥基酸介導(dǎo)了肥胖小鼠食用酸奶的健康益處

2. Nature Metabolism | 蘋果酸酶2通過2-羥基戊二酸維持突變型p53的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性

3. Cell Reports | 利用多組學(xué)技術(shù)研究不同器官和系統(tǒng)的生物年齡

4. Microbiology Spectrum | 產(chǎn)丁酸工程細(xì)菌可改善肥胖小鼠代謝和腸道菌群紊亂

5. Cell Metabolism | 禁食期間巨噬細(xì)胞調(diào)控肝臟細(xì)胞生酮反應(yīng)的分子機(jī)制

6. Cell Metabolism | 肝骨軸缺陷促進(jìn)肝性骨營養(yǎng)不良疾病的進(jìn)展

7. Nature | 人腸道細(xì)菌產(chǎn)生的膽汁酸代謝物調(diào)控ΤΗ17細(xì)胞功能

8. Cell Metabolism | 菌群代謝物TMAO促進(jìn)三陰性乳腺癌的抗腫瘤免疫機(jī)制

 

一、Nature Communications丨腸道微生物群和發(fā)酵衍生的支鏈羥基酸介導(dǎo)了肥胖小鼠食用酸奶的健康益處

以糖尿病為代表的代謝性疾病已經(jīng)成為繼心腦血管疾病、惡性腫瘤之后影響人類健康的第三大因素。腸道菌群是人體不可分割的組成部分，它們影響著人的體重、消化能力、抵御感染和自體免疫疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。本研究顯示進(jìn)食3個(gè)月的酸奶，可促進(jìn)高脂喂養(yǎng)動(dòng)物代謝健康，降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，并揭示了喝酸奶降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制可能來自腸道菌群以及酸奶中乳酸菌產(chǎn)生的特定代謝物。

1. 研究人員利用高脂高糖飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠，在酸奶治療12周可改善喂食高脂飲食的小鼠糖穩(wěn)態(tài)，減少肝臟胰島素抵抗和脂肪肝；

2. 菌群分析和糞菌移植表明，腸道菌群的變化參與了酸奶對(duì)胰島素敏感性的有益影響；

3. 通過靶向脂質(zhì)組學(xué)和非靶向代謝組學(xué)分別分析量化11種脂質(zhì)類別（包括每種脂質(zhì)的完整脂肪酸組成）和相關(guān)氨基酸、碳水化合物、輔因子、維生素、能量、脂質(zhì)、核苷酸等代謝物。從中鑒定出3種支鏈羥基酸（BCHA）與食用酸奶的肥胖小鼠的代謝改善相關(guān)，BCHA富含于酸奶中，是牛奶發(fā)酵產(chǎn)物；

4. 進(jìn)一步研究證實(shí)，食源性肥胖導(dǎo)致小鼠血液和代謝組織（肝臟、肌肉）中的BCHA水平降低，食用酸奶可改善；

5. 體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，BCHA能直接改善肝細(xì)胞和肌細(xì)胞的糖代謝。

參考文獻(xiàn)

Gut microbiota and fermentation-derived branched chain hydroxy acids mediate health benefits of yogurt consumption in obese mice. Nature Communications. 2022.

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二、Nature Metabolism丨蘋果酸酶2通過2-羥基戊二酸維持突變型p53的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性

在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，有三種蘋果酸酶的異構(gòu)體：細(xì)胞膜NADP+依賴性的異構(gòu)體(ME1)，線粒體NAD(P)+依賴性的異構(gòu)體(ME2)和線粒體NADP+依賴性的異構(gòu)體 (ME3)，其中ME1和ME2是主要的異構(gòu)體，。之前的研究表明，在脂肪細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞內(nèi)，蘋果酸酶代謝產(chǎn)生的NADPH與HDAC3直接結(jié)合并抑制HDAC3的活性，從而調(diào)控了細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)。本研究在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)ME2可能具有利用pyruvate和NADPH產(chǎn)生2-HG的催化功能，以及mutp53可作為細(xì)胞內(nèi)2-HG的感受器而感知2-HG的水平變化，揭示了ME2及其代謝產(chǎn)物2-HG在促進(jìn)腫瘤生長中的重要作用。

1. 研究首先發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，蘋果酸酶2（ME2）可以通過調(diào)控2-羥基戊二酸（2-HG）的合成而增加突變體p53的蛋白穩(wěn)定性；

2. 通過過表達(dá)ME2可以增加細(xì)胞內(nèi)2-羥基戊二酸（2-HG）的產(chǎn)生，反之，敲低ME2則減少了細(xì)胞內(nèi)2-HG的水平；

3. 深入的機(jī)制探索發(fā)現(xiàn)，2-HG可以直接與突變體p53結(jié)合，通過減少M(fèi)dm2介導(dǎo)的mutp53的泛素化和降解，從而增強(qiáng)mutp53的蛋白穩(wěn)定性；但對(duì)于野生型p53沒有此功能；

4. 進(jìn)一步還發(fā)現(xiàn)ME2除了通過調(diào)整細(xì)胞谷氨酰胺代謝來調(diào)控2-HG的水平，也具有催化pyruvate和NADPH來直接合成2-HG的能力；

5. 研究人員利用小鼠成瘤實(shí)驗(yàn)證明，2-HG的補(bǔ)充顯著增加ME2缺失細(xì)胞的腫瘤生長，但不能增加去除了mutp53的腫瘤生長。

參考文獻(xiàn)

Malic enzyme 2 maintains protein stability of mutant p53 through 2-hydroxyglutarate. Nature Metabolism. 2022.

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提取碼：aj3s

三、Cell Reports丨利用多組學(xué)技術(shù)研究不同器官和系統(tǒng)的生物年齡

衰老過程通常被認(rèn)為是疾病和死亡的主要危險(xiǎn)因素。但在同一實(shí)際年齡（Chronological Age, CA）下，不同人群、器官、組織的衰老速率是不同的。因此生物年齡（Biological Age, BA）又被用來評(píng)估人體真實(shí)的衰老速率。本研究建立了一個(gè)包含多組學(xué)數(shù)據(jù)的年輕人隊(duì)列，包括多種表型信息�；�于經(jīng)典的 Klemera-Doubal 方法（KMD），構(gòu)建了不同器官、組織的生物年齡，并揭示了它們?cè)谒ダ纤俾史矫娴墓残院筒町悺?/p>

1. 納入深圳地區(qū)4066 名年輕志愿者，52% 為女性，48% 為男性。多組學(xué)數(shù)據(jù)來自血液樣本、糞便樣本、體質(zhì)檢查和面部皮膚圖像，共檢測(cè)了 403 個(gè)特征，分為九大類：心血管相關(guān)、腎臟相關(guān)、肝臟相關(guān)、性激素、面部皮膚特征、營養(yǎng) / 代謝特征、免疫相關(guān)、體質(zhì)相關(guān)和腸道菌群，分析結(jié)果顯示，心血管年齡的差異最小，而肝臟年齡的差異較大；

2. 構(gòu)建衰老速率指數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，體能年齡通常與每個(gè)系統(tǒng)都有很高的相關(guān)性；腎和性激素系統(tǒng)的生物年齡相關(guān)性最強(qiáng)。此外，有趣的是，腎臟系統(tǒng)的衰老速率與腸道微生物組的衰老速率呈負(fù)相關(guān)；

3. 非酒精性脂肪性肝病的嚴(yán)重程度與肝臟衰老指數(shù)呈現(xiàn)正相關(guān)，提示器官的BA的確可以用來預(yù)測(cè)相應(yīng)器官的疾病或表型；

4. 以這些衰老速率指標(biāo)為表型，進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），揭示了免疫系統(tǒng)在衰老過程中的潛在重要性。

參考文獻(xiàn)

Distinct biological ages of organs and systems identified from a multi-omics study. Cell Reports. 2022.

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四、Microbiology Spectrum丨產(chǎn)丁酸工程細(xì)菌可改善肥胖小鼠代謝和腸道菌群紊亂

目前，合成生物策略在預(yù)防和治療肥胖等慢性疾病方面發(fā)揮了重要作用。本研究以枯草芽孢桿菌為底盤細(xì)胞，構(gòu)建產(chǎn)丁酸工程菌BsS-RS06551，通過建立高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型，研究表明，長期食用BsS-RS06551對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖有顯著的抑制作用，并對(duì)宿主葡萄糖、脂質(zhì)代謝和腸道微生物組成有益�？紤]到其定植潛力，這種工程菌為長期有效和方便地治療肥胖癥提供了一種新策略。

1. 構(gòu)建了丁酸產(chǎn)量為1.5 g/L的重組枯草芽孢桿菌BsS-RS06551，HFD小鼠模型連續(xù)攝入BsS-RS06551可有效減輕體重，改善葡萄糖耐受和胰島素抵抗；生化分析結(jié)果顯示，BsS-RS06551可改善HFD小鼠肝脂肪堆積和肝損傷；

2. 宏基因組學(xué)分析顯示，攝入BsS-RS06551使腸道菌群α多樣性增加，腸道菌群組成和結(jié)構(gòu)改變，代謝功能豐度增強(qiáng)，糖苷水解酶（GH）豐度升高；

3. 代謝組學(xué)分析篩選到包括膽汁酸和氨基酸代謝途徑在內(nèi)的多種差異代謝物，進(jìn)一步分析代謝物與腸道微生物的相關(guān)性，結(jié)果表明，這些代謝物變化與BsS-RS06551的作用有關(guān)。

參考文獻(xiàn)

Positive Interventional Effect of Engineered Butyrate-Producing Bacteria on Metabolic Disorders and Intestinal Flora Disruption in Obese Mice. Microbiology Spectrum. 2022.

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五、Cell Metabolism | 禁食期間巨噬細(xì)胞調(diào)控肝臟細(xì)胞生酮反應(yīng)的分子機(jī)制

在禁食期間，肝臟會(huì)激活糖原分解/糖異生和脂肪酸氧化/生酮作用來產(chǎn)生能量，以滿足機(jī)體其他器官對(duì)能量的需求。在此過程中，轉(zhuǎn)錄因子CREB、PPARα、GR/NR3C1等會(huì)被激活。然而此時(shí)肝臟內(nèi)的免疫細(xì)胞會(huì)做出什么反應(yīng)尚不清楚。本研究揭示了禁食期間肝臟駐留的巨噬細(xì)胞通過糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）影響肝臟細(xì)胞的脂肪酸氧化/生酮反應(yīng)。

1. 對(duì)禁食期間肝細(xì)胞的變化進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)禁食3個(gè)小時(shí)，糖異生、FAO、PPAR信號(hào)通路就已經(jīng)發(fā)生了明顯的改變，對(duì)巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行了分析發(fā)現(xiàn)許多編碼信號(hào)分子的基因發(fā)生改變，結(jié)合ATAC-Seq發(fā)現(xiàn)在禁食期間GR在禁食期間被激活，同時(shí)發(fā)現(xiàn)受禁食抑制的TNF與相關(guān)通路關(guān)系最為緊密；

2. 對(duì)GRflox;LysM-Cre+/-(GRMAC)小鼠進(jìn)行8小時(shí)禁食，代謝分析發(fā)現(xiàn)血液中BHBA（β-羥基丁酸鹽）顯著降低，但血糖、體重、甘油三酯未發(fā)生顯著改變，而肝臟細(xì)胞中FAO（fatty acid oxidation）/PPAR通路相關(guān)基因如Hmgcs2, Cyp4a14和Hadhb出現(xiàn)誘導(dǎo)受損。同時(shí)發(fā)現(xiàn)受GR抑制的TNF與禁食期間的生酮反應(yīng)顯著相關(guān)；

3. 發(fā)現(xiàn)肝臟細(xì)胞中的核受體GR和PPARα結(jié)合基序被顯著富集，而且GR的核定位卻受到TNF的調(diào)控。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)TNF僅抑制由GR共激活的PPARa靶基因的子集，同時(shí)發(fā)現(xiàn)TNF減弱了原代肝細(xì)胞中配體誘導(dǎo)的GR核轉(zhuǎn)位；

4. 利用腺相關(guān)病毒注射方法分別敲除肝臟巨噬細(xì)胞中的GR、肝臟細(xì)胞中的GR以及兩個(gè)細(xì)胞群的GR，肝細(xì)胞中GR的損失降低了空腹血清酮水平，其程度與巨噬細(xì)胞中GR相似，表明肝巨噬細(xì)胞中的GR是抑制TNF和激活肝細(xì)胞中GR核易位所必需的。

參考文獻(xiàn)

A macrophage-hepatocyte glucocorticoid receptor axis coordinates fasting ketogenesis. Cell Metabolism. 2022.

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六、Cell Metabolism | 肝骨軸缺陷促進(jìn)肝性骨營養(yǎng)不良疾病的進(jìn)展

肝骨營養(yǎng)不良(HOD)是一種代謝性骨病，常與慢性肝病相關(guān)，以骨流失和骨質(zhì)疏松為特征。全世界近75%有HOD，患有骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松癥。本研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的肝-骨軸，涉及肝臟PP2Acα的上調(diào)，導(dǎo)致肝因子卵磷脂-膽固醇�；�轉(zhuǎn)移酶(LCAT)的表達(dá)減少，以及膽固醇從骨到肝臟的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷。

1. 肝血管瘤患者和骨密度正�；虻凸敲芏鹊母斡不�患者的肝組織進(jìn)行蛋白組分析顯示肝臟PP2Acα的上調(diào)與HOD的程度相關(guān)。HOD小鼠肝臟PP2Acα表達(dá)與人類臨床數(shù)據(jù)趨勢(shì)一致。與對(duì)照小鼠相比，PP2Acac KO小鼠對(duì)CCl4誘導(dǎo)的骨丟失具有高度抗性，PP2Acac KO小鼠骨形成維持正常，骨吸收具有明顯抗性；

2. 與用CCl4處理的對(duì)照小鼠相比，PP2Acac KO小鼠中LCAT（促進(jìn)反向轉(zhuǎn)運(yùn)來調(diào)節(jié)膽固醇代謝的肝因子）的表達(dá)顯著增加，LCAT的上調(diào)有助于緩解骨流失。臨床HOD患者的血清發(fā)現(xiàn)LCAT水平與骨密度成正相關(guān)；

3. USF1作為候選基因在肝細(xì)胞中具有調(diào)控Lcat的轉(zhuǎn)錄活性，抑制USF1顯著提高了Lcat mRNA水平，免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PP2Acα與USF1直接相互作用，PP2Acα參與修飾USF1蛋白的去磷酸化；

4. LCAT通過增加Runx2、Sp7、Col1a2和Ocn的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化，LCAT抑制破骨細(xì)胞中Trap、Ctsk和Oscar的表達(dá)，抑制破骨細(xì)胞的形成。LCAT 維持適當(dāng)?shù)募?xì)胞內(nèi)膽固醇水平，以減輕成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的缺陷，并且LCAT通過促進(jìn)膽固醇逆向運(yùn)輸，有助于肝損傷HOD恢復(fù)。

參考文獻(xiàn)

Defects in a liver-bone axis contribute to hepatic osteodystrophy disease progression. Cell Metabolism. 2022.

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七、Nature | 人腸道細(xì)菌產(chǎn)生的膽汁酸代謝物調(diào)控ΤΗ17細(xì)胞功能

腸道菌群調(diào)控腸道免疫穩(wěn)態(tài)，且影響宿主免疫細(xì)胞的發(fā)育和功能。之前報(bào)道過膽汁酸代謝產(chǎn)物 3-oxolithocholic acid (3-oxoLCA) 可抑制輔助性T細(xì)胞17（TH17）分化，但尚不清楚是哪些細(xì)菌產(chǎn)生 3-oxoLCA，以及3-oxoLCA調(diào)節(jié)膽汁酸是否與人類炎癥性疾病有關(guān)。本文對(duì)這些問題進(jìn)行了探索，為IBD等免疫疾病的治療帶來新啟示。

1. 鑒定出將石膽酸（LCA，一種次級(jí)膽汁酸）轉(zhuǎn)化為 3-oxoLCA ，以及進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為異石膽酸 (isoLCA) 的人類腸道細(xì)菌和相應(yīng)的細(xì)菌酶：3α-羥基類固醇脫氫酶（3α-HSDH）和3β-HSDH；

2. 與 3-oxoLCA 類似，isoLCA通過結(jié)合并抑制RORγt（視黃酸受體相關(guān)的孤核受體，一種關(guān)鍵的TH17細(xì)胞促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子）的轉(zhuǎn)錄活性來抑制TH17細(xì)胞分化；在小鼠中定植產(chǎn)這2種代謝物的腸道菌群可降低TH17細(xì)胞水平；

3. 炎癥性腸病患者的 3-oxoLCA 和 isoLCA 以及其生物合成所需的 3α-HSDH基因的水平顯著降低；

4. 這些膽汁酸的水平還與TH17細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)�？傊�，細(xì)菌產(chǎn)生的膽汁酸抑制 TH17 細(xì)胞功能，這種活性可能與炎癥性疾�。ㄈ缪装Y性腸病）的病理生理學(xué)有關(guān)。

參考文獻(xiàn)

Human gut bacteria produce ΤΗ17-modulating bile acid metabolites. Nature. 2022.

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提取碼：dede

八、Cell Metabolism | 菌群代謝物TMAO促進(jìn)三陰性乳腺癌的抗腫瘤免疫機(jī)制

已報(bào)道免疫治療能使部分三陰性乳腺癌(TNBC)患者獲益，但如何進(jìn)一步提高免疫治療的療效仍有待解決。共生菌已被證明定植于乳腺，但它們是否以及如何調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境尚不清楚。本研究揭示菌群代謝產(chǎn)物氧化三甲胺（TMAO）可以激活抗腫瘤免疫，提高三陰性乳腺癌免疫治療療效。

1. 納入360名TNBC患者進(jìn)行多組學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌患者中免疫調(diào)節(jié)亞型（Immunomodulatory, IM）的乳腺微環(huán)境中，梭菌目下菌屬的占比顯著高于其他亞型患者；

2. 代謝結(jié)果顯示，梭菌相關(guān)代謝產(chǎn)物TMAO在IM亞型患者中的豐度更高，且與微環(huán)境內(nèi)CD8+ T細(xì)胞（人體發(fā)揮抗腫瘤功能的關(guān)鍵免疫細(xì)胞）比例和細(xì)胞因子干擾素-γ（IFN-γ）表達(dá)量成正相關(guān)；

3. 從機(jī)制上講，TMAO誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生由gasdermin E (GSDME)蛋白介導(dǎo)的焦亡，向微環(huán)境內(nèi)釋放大量炎性因子，從而增加微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞的浸潤，并激活CD8+T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤功能；

4. 同時(shí)發(fā)現(xiàn)，TMAO通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的激酶PERK，進(jìn)一步切割GSMDE的上游蛋白caspase-3，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生焦亡。臨床上，血漿TMAO較高的患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)更好；

5. 給小鼠喂食TMAO前體膽堿可提高血漿和瘤內(nèi)TMAO水平，增加瘤內(nèi)微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞的浸潤，激活CD8+T細(xì)胞的功能并有效抑制三陰性乳腺癌的生長；

參考文獻(xiàn)

The Microbial Metabolite Trimethylamine N-oxide Promotes Antitumor Immunity in Triple-negative Breast Cancer. Cell Metabolism. 2022.

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