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通過空間代謝組學(xué)揭示膠質(zhì)母細胞瘤局部代謝梯度

瀏覽次數(shù):912 發(fā)布日期:2022-4-6  來源:中科新生命
膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)是一種細胞代謝紊亂的疾病。GBM是一種復(fù)雜的異質(zhì)系統(tǒng),包含多個不同的細胞群,并由異常的血管網(wǎng)絡(luò)支持生長增殖。目前觀察到藥物在GBM中存在異質(zhì)性分布,這一現(xiàn)象無法通過血腦屏障局部或者不均勻破壞來解釋。所以有必要從空間上對GBM的代謝模式和微環(huán)境的變化,以及化學(xué)成分區(qū)域性的變化進行更深入的了解。

來自哈佛醫(yī)學(xué)院的研究者們在Cancer research(IF 12.7)上發(fā)表題為“Localized Metabolomic Gradients in Patient-Derived Xenograft Models of Glioblastoma”的文章,通過空間代謝組學(xué),在3D維度對GBM代謝異質(zhì)性進行了分析,并結(jié)合轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進行了討論。


研究材料

腦組織
 
技術(shù)路線

步驟1:腫瘤切片空間代謝組學(xué)分析;
步驟2:三維驗證代謝物分布;
步驟3:結(jié)合轉(zhuǎn)錄組分析腫瘤內(nèi)部代謝模式;
步驟4:藥物空間分布成像。
 
研究結(jié)果

1. 腫瘤切片空間代謝組學(xué)分析

對移植膠質(zhì)母細胞瘤的小鼠腦組織進行空間代謝組學(xué)分析,對檢測結(jié)果進行空間聚類分析,發(fā)現(xiàn)腫瘤區(qū)域內(nèi)部存在兩個具有獨特代謝模式的區(qū)域,分別被標注為藍色和白色,對兩個區(qū)域中的代謝物進行ROC分析,排名靠前的代謝物主要為一類long chain acylcarnitines(長鏈酰基肉堿)。對這些代謝物進行空間成像,發(fā)現(xiàn)它們在腫瘤內(nèi)部都出現(xiàn)了較為一致的空間分布,尤其是肉豆蔻;鈮A(m/z 410.2666)、棕櫚;鈮A(m/z 400.3422)和硬脂酰基肉堿(m/z 428.3734)三種高含量的;鈮A,在腫瘤邊緣的強度明顯高于腫瘤內(nèi)部。進一步通過LESA(液滴萃取表面分析)-MS/MS對相關(guān)目標代謝物進行了結(jié)構(gòu)驗證,結(jié)果一致。

圖1 腦組織空間代謝組血分析

2. 通過3D成像對相關(guān)代謝酰基肉堿空間分布進行驗證

對包含腫瘤部分的腦組織以160 μm的間隔進行連續(xù)組織切片,共計制備22片進行空間代謝組學(xué)分析,并構(gòu)建組織3D成像圖。驗證了酰基肉堿分布于整個腫瘤組織邊緣而非單一異常的異常平面所特有。另一方面,通過對血紅素進行3D成像確認了腫瘤組織和血管組織的相對位置。以上結(jié)果通過來源6只不同小鼠的腫瘤組織得到了驗證。

圖2 腦組織切片的腫瘤及血管三維成像圖
 
為了確定這一現(xiàn)象是否在其他GBM中觀察到,制備GBM12,GBM22,GBM39和GBM108等4種腫瘤組織樣本(n=2),進行空間代謝組學(xué)分析,在所有樣本中都檢測到酰肉堿,在腫瘤邊緣均可檢測到更高強度的酰基肉堿。
 
3. ;鈮A相關(guān)代謝物分析

在上述四種腫瘤組織中均檢測到相對正常組織中更高強度的ATP,而且與;鈮A存在相反的分布趨勢。在GBM108模型中檢測到血紅素的相對強度最高,這和GBM108具有更高度的血管擴張?zhí)匦杂嘘P(guān)系,而在酰基肉堿分布的核心區(qū)域,血管內(nèi)皮生長因子和血紅素的區(qū)域存在一定對應(yīng)關(guān)系,這可能暗示血管系統(tǒng)在;鈮A分布的有較大關(guān)系。
對腫瘤進行轉(zhuǎn)錄組分析,發(fā)現(xiàn)脂肪酸代謝和糖酵解相關(guān)標志基因表達趨勢和ATP以及;鈮A表達趨勢是一致的。
 
4. Erlotinib和AZD1775兩種藥物空間分布成像

兩種藥物在所有GBM模型的腫瘤區(qū)域均有較高的表達強度。在GBM12模型中,EGFR抑制劑厄洛替尼在腫瘤邊緣檢測到較低的信號,其特征是腫瘤周圍有一個暗環(huán)。棕櫚酰肉堿在該區(qū)域以較高的強度被檢測到,顯示出某種相反的分布。AZD1775在整個腫瘤區(qū)域有相對均勻的分布,在腫瘤邊緣和內(nèi)部核心濃度一致。對兩種藥物的理化性質(zhì)進行了比較和總結(jié),Erlotinib的溶解度有明顯的pH依賴性,兩種藥物溶解的差異性很可能是由于腫瘤微環(huán)境中不同pH環(huán)境導(dǎo)致的。

圖3 藥物、棕櫚酰肉堿、ATP和血紅素成像圖

小編小結(jié)
研究者通過空間代謝組學(xué)對腫瘤微環(huán)境進行了分析,發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細胞瘤內(nèi)部和邊緣擁有兩種不同的代謝模式,并進一步對相關(guān)代謝物、血管系統(tǒng)、藥物在腫瘤內(nèi)外部的空間分布進行了展示。
來源:上海中科新生命生物科技有限公司
聯(lián)系電話:021-54665263
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