外周循環(huán)系統(tǒng)CD8+T淋巴細(xì)胞流向腫瘤與高內(nèi)皮靜脈的重要關(guān)聯(lián)詳解
2022年3月18日百時(shí)美施貴寶的LAG-3抗體Relatlimab獲批，聯(lián)合PD-1抗體Nivolumab治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。免疫治療顯然已經(jīng)成為腫瘤臨床治療的主角，人們的視線也越加集中于免疫檢查點(diǎn)表達(dá)的免疫細(xì)胞。
我們之前的文章，分析了不同免疫細(xì)胞評(píng)價(jià)免疫治療效果的作用
延伸閱讀：
8大類(lèi)免疫細(xì)胞構(gòu)成與腫瘤預(yù)后
B細(xì)胞有效區(qū)分“應(yīng)答患者”和“無(wú)應(yīng)答患者”
今天，我們分享另外一篇文章，腫瘤相關(guān)高內(nèi)皮靜脈對(duì)免疫治療評(píng)估的價(jià)值。
腫瘤相關(guān)高內(nèi)皮靜脈
外周循環(huán)系統(tǒng)中CD8+T淋巴細(xì)胞流向腫瘤對(duì)于同流免疫治療（ICB、疫苗或過(guò)繼T細(xì)胞治療）至關(guān)重要。在這一環(huán)節(jié)中，依賴(lài)于高內(nèi)皮靜脈(High endothelial venules，HEVs)。
HEVs表達(dá)高水平硫酸化的唾液酸粘蛋白，可以被淋巴細(xì)胞歸巢受體（CD62L）和HEV特異性抗體MECA-79識(shí)別（用作免疫組化HEVs染色）。
MECA-79+腫瘤相關(guān)高內(nèi)皮靜脈（Tumor-associated high endothelial venules，TA-HEVs)的密度與CD3+和CD8+T細(xì)胞和CD20+B細(xì)胞的密度相關(guān)，與原發(fā)性乳腺癌和黑色素瘤良好的臨床預(yù)后相關(guān)。TA-HEV存在于三級(jí)淋巴樣結(jié)構(gòu)中，尤其是含有高密度T細(xì)胞和成熟樹(shù)突狀細(xì)胞的區(qū)域，非B細(xì)胞富含區(qū)域。
腫瘤相關(guān)高內(nèi)皮靜脈與腫瘤免疫治療
MECA-79+TA-HEV是癌癥免疫和免疫治療過(guò)程中，免疫細(xì)胞滾動(dòng)、黏附（依賴(lài)CD62L）、外滲到腫瘤局部的主要位點(diǎn)。
在發(fā)生免疫逃逸的腫瘤，TA-HEVs的密度低，而免疫檢查點(diǎn)阻斷治療（immune checkpoint blockade，ICB）可以增加腫瘤微環(huán)境中TA-HEVs的密度，進(jìn)而增加腫瘤浸潤(rùn)性CD4+和CD8+T細(xì)胞的豐度。免疫檢查點(diǎn)阻斷劑聯(lián)合治療比單藥可以更加明顯的增加TA-HEV密度，以及CD4+和CD8+T細(xì)胞的豐度。
臨床療效上（NCT02857569），PD-1單抗單藥治療時(shí)，TA-HEVshigh病人 OS和PFS有輕微改善(OS, p = 0.44; PFS, p = 0.65)；但是在和CTLA-4單抗聯(lián)用時(shí)，TA-HEVshigh病人OS和PFS有非常顯著的改善(OS, p = 0.0012; PFS, p = 0.0014)。
Cancer Cell 2022
TA-HEV作為ICB聯(lián)合治療的預(yù)測(cè)標(biāo)志物
Cancer Cell 2022
聯(lián)合治療時(shí)，使用TA-HEV評(píng)分，可以顯著的區(qū)分應(yīng)答患者和非應(yīng)答患者（p=0.0101），其價(jià)值高于浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞。但是對(duì)于PD-1單藥治療，TA-HEV并沒(méi)有體現(xiàn)出明顯的預(yù)測(cè)價(jià)值（p=0.3454）。簡(jiǎn)評(píng)：免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要作用于免疫細(xì)胞，因而免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境是關(guān)鍵。腫瘤相關(guān)高內(nèi)皮靜脈作為免疫細(xì)胞（尤其CD8+T細(xì)胞）進(jìn)入腫瘤微環(huán)境的通道，其密度與治療（尤其是聯(lián)合治療）效果相關(guān)，可作為聯(lián)合治療的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。
參考文獻(xiàn)
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Sharma, P., Siddiqui, B.A., Anandhan, S., Yadav, S.S., Subudhi, S.K., Gao, J., Goswami, S., and Allison, J.P. (2021). The next decade of immune checkpoint therapy. Cancer Discov. 11, 838–857.
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Assia Asrir et al, Tumor-associated high endothelial venules mediate lymphocyte entry into tumors and predict response to PD-1 plus CTLA-4 combination immunotherapy. Cancer Cell 40, 318–334, March 14, 2022
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