低場核磁共振技術(shù)用于原料藥（API）的結(jié)晶狀態(tài)研究（結(jié)晶與非晶、轉(zhuǎn)晶過程）

口服給藥途徑是最常用的給藥途徑，由于固體口服劑型使用組合化學(xué)和高通量篩選,水溶性差的活性藥物成分(API)的數(shù)量正在增加。原料藥在水中的溶解度對其在胃腸道中的溶解速度至關(guān)重要。水溶性差的原料藥在胃腸液中的低溶解性大大限制了其口服吸收,導(dǎo)致其生物利用度低。

在配方的開發(fā)過程中,采用了各種提高溶解度的方法。這些方法包括改變晶型(多態(tài)性、共晶)、減小粒徑、使用固體分散技術(shù)進(jìn)行非晶化等等.

利用固體分散技術(shù)進(jìn)行非晶化被認(rèn)為是一種有前途的制藥技術(shù),可以改善水溶性差的藥物的溶解性。大量研究表明,這種技術(shù)大大提高了溶解度�？偟膩碚f,對于固體分散體配方的開發(fā),在整個保質(zhì)期內(nèi)保持無定形狀態(tài)仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。因此,有必要對配方中原料藥的結(jié)晶狀態(tài)進(jìn)行詳細(xì)評估。
 

低場核磁共振技術(shù)是一種用于測量1H核磁共振弛豫的臺式分析儀。可以分析固體和液體樣品，并方便快速地測量樣品的T1和T2弛豫時間。迄今為止,低場核磁共振技術(shù)已被廣泛用于科學(xué)領(lǐng)域的研究,尤其是化學(xué)、食品、材料等領(lǐng)域。

低場核磁技術(shù)在鑒別原料藥的非晶態(tài)和晶態(tài)形式方面也非常有效。根據(jù)核磁共振弛豫參數(shù),比如T1和T2弛豫時間,可以區(qū)分結(jié)晶形式的差異。它可以用來評估原料藥的結(jié)晶狀態(tài),作為傳統(tǒng)PXRD的補(bǔ)充方法。該技術(shù)測試時間短，也無需任何復(fù)雜的操作。

實驗結(jié)果表明,結(jié)晶和非結(jié)晶API的T1弛豫行為存在顯著差異。結(jié)晶形式的T1值大于非結(jié)晶形式的T1值。眾所周知,弛豫時間和旋轉(zhuǎn)相關(guān)時間之間的關(guān)系反映了化合物的分子運(yùn)動性。一般來說,在固態(tài)下,分子運(yùn)動性越低,T1弛豫時間越長。使用低場核磁共振觀察到的T1弛豫行為對于評估API粉末的結(jié)晶狀態(tài)非常有用。
 

將API和PVP在納米尺度上充分混合,然后形成均勻的固體分散體系。固體分散體的T1值與原始無定形API和PVP的T1值顯著不同。這一結(jié)果表明,非晶態(tài)原料藥的分子流動性受到與PVP相互作用的實質(zhì)性影響，說明低場核磁共振技術(shù)可以評估配方中各組分之間的相容性和相互作用。

根據(jù)測定T1弛豫行為,可以監(jiān)測了物理混合物中結(jié)晶轉(zhuǎn)化過程。