發(fā)酵過程的優(yōu)化指的是在給定生產(chǎn)菌株的情況下,通過對宏觀操作參數(shù)的調(diào)整,改變微生物細(xì)胞周圍及細(xì)胞內(nèi)的微觀環(huán)境,進(jìn)而達(dá)到最優(yōu)的發(fā)酵效果。最優(yōu)的工藝條件不但對產(chǎn)品質(zhì)量、得率、下游分離提取的難易程度度等關(guān)系經(jīng)濟(jì)效益的指標(biāo)有直接影響,還能減少廢物排放,節(jié)約能源和水源。在實際應(yīng)用中,為了確定最佳的工藝參數(shù)組合,往往需要進(jìn)行大量實驗。隨著工業(yè)4.0概念的發(fā)展,計算機模擬的方法逐漸在行業(yè)中萌芽。借助各類機理模型和經(jīng)驗?zāi)P,我們完全可以讓生物過程在計算機虛擬環(huán)境中“進(jìn)行”,從而大大節(jié)省研發(fā)成本。同時,計算機模擬方法的建立,是模型預(yù)測控制的基礎(chǔ),可以克服傳統(tǒng)反饋調(diào)節(jié)滯后性的劣勢。更進(jìn)一步,計算機模擬理論也是目前最前沿的概念---“數(shù)字孿生”的基礎(chǔ)。此前,我們介紹過生物制造中的
數(shù)字孿生概念。今天,我們以溶氧過程模擬為例,討論數(shù)字孿生中動態(tài)數(shù)學(xué)模型的一個實施案例。
由于操作參數(shù)和工藝指標(biāo)之間有著錯綜復(fù)雜的非線性關(guān)系,生物過程模擬并非易事,通常涉及到對傳質(zhì)、傳熱、傳能和生化反應(yīng)的模擬。圖1列舉了發(fā)酵過程主要操作條件對傳質(zhì)速率、底物濃度等中間參數(shù)以及細(xì)胞生長,產(chǎn)物形成等發(fā)酵指標(biāo)參數(shù)的影響。
圖1 補料發(fā)酵過程主要操作參數(shù)與菌體生長、產(chǎn)物形成之間的相互影響[1]。
以溶氧過程的計算機模擬為例,其計算分為至少兩部分,一是氧傳質(zhì)速率的計算(OTR),二是微生物攝氧速率的計算(OUR),這一過程可以用如下公式描述:
圖2a傳氧速率、溶氧濃度與傳質(zhì)系數(shù)之間的關(guān)系。綠色箭頭表示傳質(zhì)系數(shù)的增量,黃色箭頭表示溶氧濃度的增量,藍(lán)色箭頭表示傳氧速率的增量[1]
圖2b 在傳質(zhì)系數(shù)一定的情況下,微生物細(xì)胞代謝狀態(tài)對溶氧濃度和傳質(zhì)速率的影響。藍(lán)色箭頭表示耗氧量的下降,黃色箭頭表示溶氧濃度的增加[1]
基于以上基本原理,我們搭建了溶氧過程的動態(tài)模型。模型后臺運行在我們的服務(wù)器上,前端以可交互網(wǎng)頁應(yīng)用的形式展示。該網(wǎng)頁應(yīng)用包括三個分頁面,其中Equilibrium分頁展示的是圖2所示的傳質(zhì)與生化反應(yīng)的之間的平衡關(guān)系。通過拖動相應(yīng)的進(jìn)度條,可以考察攪拌轉(zhuǎn)速,通氣量,以及菌體濃度等參數(shù)對擬穩(wěn)態(tài)下溶氧濃度的影響。Dynamics頁面展示的是在一組給定的操作條件下,溶氧濃度從0達(dá)到平衡的動態(tài)過程曲線。
模擬器網(wǎng)址:
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Simulation分頁更直觀的展示改變操作條件后溶氧重新達(dá)到擬穩(wěn)態(tài)的過程。用戶既可以直接設(shè)定kLa的值,也通過勾選Model框后,設(shè)定攪拌轉(zhuǎn)速rpm和通氣量(通風(fēng)比)vvm,程序根據(jù)經(jīng)驗公式計算kLa;還可以通過調(diào)節(jié)氧氣濃度yO2和操作壓力Pressure,考察這兩個參數(shù)對溶氧過程的影響。針對含微生物或者細(xì)胞的反應(yīng)體系,用戶可以調(diào)節(jié)qO2和X滑動條,設(shè)置比耗氧速率和細(xì)胞量,勾選M-M eq.選框后程序?qū)⒏鶕?jù)米氏方程計算攝氧速率。Simulation Speed滑動條可以允許用戶設(shè)定時間流逝速度,默認(rèn)數(shù)值1即為模擬速度與現(xiàn)實速度相同。點擊run/pause按鈕可以控制模擬的開始與結(jié)束,點擊reset按鈕可以重置模擬過程。
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結(jié)語
本應(yīng)用以溶氧過程的模擬為例,幫助用戶更好地理解溶氧過程以及生物過程計算機模擬的魅力。這些是生物過程數(shù)字孿生的基本組成要素。生物過程模擬是一個復(fù)雜的問題。在實際應(yīng)用中,需要根據(jù)不同型號的反應(yīng)器設(shè)置相應(yīng)的模型參數(shù),模擬準(zhǔn)確度與參數(shù)的設(shè)置高度相關(guān)。接下來,我們將會陸續(xù)開放包含有更多細(xì)節(jié)的數(shù)字孿生模擬器,請持續(xù)關(guān)注!
在模擬器網(wǎng)頁中,隨了溶氧過程的模擬,還有PID、放大計算等應(yīng)用,如遇問題需進(jìn)一步交流可通過下方微信與我們進(jìn)行交流。
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參考文獻(xiàn)
【1】《新一代發(fā)酵工程技術(shù)》周景文、陳堅,等?茖W(xué)出版社,ISBN:9787030684059
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