生物3D打印的原理與實驗方案（一）：生物墨水及新興研究方向
3D生物打印是增材制造的一種形式，通過使用生物兼容性墨水或在其中添加細胞，使該墨水能夠應用于三維組織工程……或許我們已經(jīng)看過多次這樣的生物3D打印定義。但細究打印過程的細節(jié)、步驟、原理，乃至延申到打印前的細胞培養(yǎng)和打印后的組織培養(yǎng)，或許都只有一個模糊的概念。因而，Jeremy M. Crook于2020年出版了3D Bioprinting: Principles and Protocols一書，旨在將生物3D打印前后相關的操作標準化，使科研工作者能夠更為方便地開展工作。書的內(nèi)容正如書名，分為Principle與Protocol兩大塊，前者介紹相關概念，以理論內(nèi)容為主；后者則提供實驗步驟，以器官作為章節(jié)分類介紹。
書的內(nèi)容以生物3D打印的歷史作為起始。介紹了兩類生物3D打印公司：以設備和應用起家、以耗材即生物墨水的開發(fā)起家。前者以瑞士regenHU作為代表，也包括德國Envision Tec（現(xiàn)為美國Desktop Metal全資子公司）、日本Cyfuse等；后者則以瑞典Cellink為代表（由公司名稱也能看出），包括美國Allevi、Se3D。他們能夠在領域發(fā)展初期，就看到生物墨水與傳統(tǒng)材料的區(qū)別，并開發(fā)合適的方法予以轉(zhuǎn)變。在書中，相對于傳統(tǒng)材料而言，生物墨水有一下幾個特點：
1、 以可控的方式被擠出，形成柱狀或能維持形狀的液滴等。
2、 在應力作用下能夠因剪切稀變特性而發(fā)生流動，但在沒有負載時則保持形狀。
3、 可以通過交聯(lián)或自組裝避免被溶解，同時可以在多層結構或堆疊時維持形狀。
書的內(nèi)容以生物3D打印的歷史作為起始。介紹了兩類生物3D打印公司：以設備和應用起家、以耗材即生物墨水的開發(fā)起家。前者以瑞士regenHU作為代表，也包括德國Envision Tec（現(xiàn)為美國Desktop Metal全資子公司）、日本Cyfuse等；后者則以瑞典Cellink為代表（由公司名稱也能看出），包括美國Allevi、Se3D。他們能夠在領域發(fā)展初期，就看到生物墨水與傳統(tǒng)材料的區(qū)別，并開發(fā)合適的方法予以轉(zhuǎn)變。在書中，相對于傳統(tǒng)材料而言，生物墨水有一下幾個特點：
1、 以可控的方式被擠出，形成柱狀或能維持形狀的液滴等。
2、 在應力作用下能夠因剪切稀變特性而發(fā)生流動，但在沒有負載時則保持形狀。
3、 可以通過交聯(lián)或自組裝避免被溶解，同時可以在多層結構或堆疊時維持形狀。
圖1：生物3D打印中常見的兩種方式——擠出式與噴墨式
針對這些特點，需要通過以下方法使原有的傳統(tǒng)材料轉(zhuǎn)變?yōu)樯锬?/span>
1、 加入增稠劑以提高墨水的黏度，并賦予剪切稀變的特性。
2、 控制溫度：某些材料在一定范圍內(nèi)復合生物墨水的性質(zhì)
3、 使用支撐材料輔助
另外，作者也提到，使用生物3D打印的一個較為現(xiàn)實且迫切的目的，是繞開傳統(tǒng)2D組織培養(yǎng)、異體組織移植、器官捐獻等種種帶來的限制。除了使用細胞進行常規(guī)生物3D打印解決上述幾個問題外，作者也提到多個正在引起關注的研究方向：
1、4D生物打�。捍蛴『蟮慕M織仍具有一定的活動性，可隨時間或在刺激物的促進下改變性質(zhì)
2、仿生機器人（Soft Robotics）：打印肌細胞和導電材料制作人工肌肉模型，在給予適當刺激后，可使細胞發(fā)生收縮，成為生化機器人。
3、器官芯片（Organ-on-a-Chip）：在體外進行器官小型化，打印出模擬器官，以研究其獨立或與其他器官之間的功能、活動、反應或機理，如藥理學、毒理學研究。
4、血管組織（Vascularized Tissues）：彌補傳統(tǒng)器官培養(yǎng)中缺乏血管網(wǎng)絡，難以真實模擬體外器官的缺陷。
參考文獻：
[1] Estermann M., Bisig C., Septiadi D., Petri-Fink A., Rothen-Rutishauser B. (2020) Bioprinting for Human Respiratory and Gastrointestinal In Vitro Models. In: Crook J. (eds) 3D Bioprinting. Methods in Molecular Biology, vol 2140. Humana, New York, NY.https://doi.org/10.1007/978-1-0716-0520-2_13.
[2] Luo Y, Elumalai A, Humayun A, et al. Understanding Cancer Cell Behavior Through 3D Printed Bone Microenvironments[M] 3D Bioprinting in Medicine, 2019, 163-189.
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生物3D打印應用 | 構建體外肝毒性模型
生物3D器官打印——人工角膜
1、 加入增稠劑以提高墨水的黏度，并賦予剪切稀變的特性。
2、 控制溫度：某些材料在一定范圍內(nèi)復合生物墨水的性質(zhì)
3、 使用支撐材料輔助
另外，作者也提到，使用生物3D打印的一個較為現(xiàn)實且迫切的目的，是繞開傳統(tǒng)2D組織培養(yǎng)、異體組織移植、器官捐獻等種種帶來的限制。除了使用細胞進行常規(guī)生物3D打印解決上述幾個問題外，作者也提到多個正在引起關注的研究方向：
1、4D生物打�。捍蛴『蟮慕M織仍具有一定的活動性，可隨時間或在刺激物的促進下改變性質(zhì)
2、仿生機器人（Soft Robotics）：打印肌細胞和導電材料制作人工肌肉模型，在給予適當刺激后，可使細胞發(fā)生收縮，成為生化機器人。
3、器官芯片（Organ-on-a-Chip）：在體外進行器官小型化，打印出模擬器官，以研究其獨立或與其他器官之間的功能、活動、反應或機理，如藥理學、毒理學研究。
4、血管組織（Vascularized Tissues）：彌補傳統(tǒng)器官培養(yǎng)中缺乏血管網(wǎng)絡，難以真實模擬體外器官的缺陷。
圖2：得益于生物3D打印，科學家可以在體外構建更貼近真實情況的復雜血管網(wǎng)
同時，生物3D打印也較為適合在GLP（good laboratory practice，藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范，在生物3D打印領域可譯為良好實驗質(zhì)量管理規(guī)范）甚至GMP（Good Manufacturing Practice，藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，在生物3D打印領域可譯為良好生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）規(guī)范下進行標準化，從而可控地完成組織構造。參考文獻：
[1] Estermann M., Bisig C., Septiadi D., Petri-Fink A., Rothen-Rutishauser B. (2020) Bioprinting for Human Respiratory and Gastrointestinal In Vitro Models. In: Crook J. (eds) 3D Bioprinting. Methods in Molecular Biology, vol 2140. Humana, New York, NY.https://doi.org/10.1007/978-1-0716-0520-2_13.
[2] Luo Y, Elumalai A, Humayun A, et al. Understanding Cancer Cell Behavior Through 3D Printed Bone Microenvironments[M] 3D Bioprinting in Medicine, 2019, 163-189.
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