類器官 organoids

2013年類器官技術(shù)入選《Science》10大年度科學(xué)突破
 
2017年類器官技術(shù)被《Nature Methods》評選為生命科學(xué)領(lǐng)域的年度技術(shù)（Method of the Year 2017）
 
 

類器官是源自原代組織或干細(xì)胞的體外衍生 3D 細(xì)胞聚集體，它們能夠自我更新、自我組織并表現(xiàn)出器官功能。類器官通過提供以下功能來解決現(xiàn)有模型系統(tǒng)的局限性：

• 與原代組織相似的組成和結(jié)構(gòu)：類器官含有少量自我更新的干細(xì)胞，這些干細(xì)胞可以分化成所有主要細(xì)胞譜系的細(xì)胞，其頻率與生理?xiàng)l件下相似。
• 體內(nèi)條件的相關(guān)模型：類器官在生物學(xué)上與任何模型系統(tǒng)都更相關(guān)，并且可以操縱生態(tài)位成分和基因序列。
• 擴(kuò)展培養(yǎng)的穩(wěn)定系統(tǒng)：利用干細(xì)胞的自我更新、分化能力和內(nèi)在的自組織能力，類器官可以作為生物庫冷凍保存并無限擴(kuò)展。

類器官屬于三維（3D）細(xì)胞培養(yǎng)物，包含其代表器官的一些關(guān)鍵特性。此類體外培養(yǎng)系統(tǒng)包括一個(gè)自我更新干細(xì)胞群，可分化為多個(gè)器官器官特異性的細(xì)胞類型，與對應(yīng)的器官擁有類似的空間組織并能夠重現(xiàn)對應(yīng)器官的部分功能，從而提供一個(gè)高度生理相關(guān)系統(tǒng)
類器官的優(yōu)勢

• 與細(xì)胞系相比，具有組織結(jié)構(gòu)和器官功能，能最大程度模擬人體器官；
• 取材廣泛，采集胸腹水和穿刺活檢組織也能完成，大部分人體組織器官能在體外培養(yǎng)成組織類器官，而且不存在倫理問題；
• 類器官體外培養(yǎng)成功率高，培養(yǎng)速度快，適合大規(guī)模擴(kuò)增，長期培養(yǎng)仍能保持基因組穩(wěn)定；
• 體外3D類器官能用于體內(nèi)移植，有望解決器官修復(fù)再生問題；
• 腫瘤類器官用于指導(dǎo)臨床用藥，周期短、數(shù)據(jù)分析簡單，重要的是類器官藥物敏感性數(shù)據(jù)較測序結(jié)果更加準(zhǔn)確；
• 與基因編輯技術(shù)結(jié)合，能夠?qū)崿F(xiàn)器官水平上的基因改造。

類器官的培養(yǎng)過程
下圖顯示了由具有 Matrigel 基質(zhì)的人類多能干細(xì)胞生成的腦類器官的示例示意圖。

腦類器官培養(yǎng)系統(tǒng)。 (A) 用于生成大腦類器官的培養(yǎng)系統(tǒng)示意圖。顯示了每個(gè)階段的示例圖像：bFGF，堿性成纖維細(xì)胞生長因子； hES，人類胚胎干細(xì)胞； hPSCs，人類多能干細(xì)胞； RA，視黃酸。 (B) 類器官和小鼠大腦結(jié)構(gòu)之間的比較表明背側(cè)皮質(zhì)組織的重演。大背側(cè)皮層區(qū)域神經(jīng)元（綠色）和放射狀膠質(zhì)干細(xì)胞（紅色）的免疫組織化學(xué)。 (C) 切片和免疫組織化學(xué)顯示復(fù)雜的形態(tài)學(xué)具有包含神經(jīng)祖細(xì)胞 (紅色) 和神經(jīng)元 (綠色) 的異質(zhì)區(qū)域。 (D) 低倍明場圖像顯示充滿液體的空腔，讓人聯(lián)想到心室和視網(wǎng)膜組織�！緛碓碙ancaster, et al., 2013】
 
類器官與球體細(xì)胞的區(qū)別
類器官和球體都是 3 維培養(yǎng)的細(xì)胞。球體通常由癌細(xì)胞系或腫瘤活檢形成，作為超低附著板中自由漂浮的細(xì)胞聚集體，而類器官來自嵌入在 ECM 水凝膠基質(zhì)（如 Matrigel）中的組織干細(xì)胞。與球體相比，類器官高度復(fù)雜，并且更像體內(nèi)。最近，腫瘤類器官已顯示出可以預(yù)測患者對癌癥藥物的反應(yīng)程度，以幫助個(gè)性化醫(yī)療。
 
類器官發(fā)展歷程

當(dāng)代類器官的發(fā)展成果，主要集中在近十余年。

• 2007年，Hans Clevers 的實(shí)驗(yàn)室通過 lineage tracing 驗(yàn)發(fā)現(xiàn)小腸和結(jié)腸的干細(xì)胞為 Lgr5+細(xì)胞。
• 2009年，Hans Clevers實(shí)驗(yàn)室使用單個(gè)鼠LGR5+腸干細(xì)胞在體外自組織成為具有腸隱窩-絨毛結(jié)構(gòu)的腸類器官。
• 2011年，由人多能干細(xì)胞和原代成體干細(xì)胞發(fā)育而來的腸類器官被成功制作。同年，由鼠胚胎干細(xì)胞培育而來的視網(wǎng)膜類器官被首次成功培育。
• 2012年，由人多能干細(xì)胞發(fā)育而來的視網(wǎng)膜類器官成功培育。
• 2013年，由人多能干細(xì)胞發(fā)育而來的腦類器官被成功培育。肝、腎、胰類器官被成功培育。
• 2014年，前列腺、肺類器官被成功培育。
• 2015年，乳腺、輸卵管、海馬體類器官被成功培育。
• 2020年，蛇毒液腺類器官被成功培育。

 
類器官在研究中的作用

類器官和球體在許多方面顯示出巨大的潛力應(yīng)用，包括疾病模型、藥物毒理、個(gè)性化篩藥、腫瘤發(fā)生機(jī)制研究、新藥篩選、宿主病原體相互作用、基因或細(xì)胞療法、干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)。
 
 
 
 
 


類器官的未來發(fā)展趨勢

  自 2008 年以來關(guān)于類器官技術(shù)的論文數(shù)量。關(guān)注大腦類器官的論文數(shù)量（藍(lán)色）顯示為基于該技術(shù)的已發(fā)表作品總數(shù)的函數(shù)（綠色趨勢線，右手次軸）。展示了關(guān)注肝臟（紅色）和腸道（灰色）類器官的論文以進(jìn)行比較。 （來源：PubMed）。
類器官可以在未來通過多種方式改變病理學(xué)的研究和臨床護(hù)理。在未來幾年中轉(zhuǎn)化研究實(shí)驗(yàn)室中使用類器官能夠得到大幅擴(kuò)展；對關(guān)鍵的腫瘤內(nèi)在和腫瘤外在過程進(jìn)行建模，在一個(gè)既可操作又保留體內(nèi)腫瘤重要特征的系統(tǒng)中進(jìn)行體外試驗(yàn)。類器官的基因組操作將成為癌癥遺傳學(xué)體外功能研究的關(guān)鍵工具。此外，類器官培養(yǎng)技術(shù)可能會(huì)顯著擴(kuò)展正常組織、癌前病變和罕見腫瘤類型的體外模型的可用性，提供強(qiáng)大的工具來模擬以前未研究的疾病。臨床上，類器官藥物分型可能成為某些腫瘤治療選擇的廣泛可用工具類型和在臨床實(shí)驗(yàn)室中生長的類器官可以為分子分析提供純材料推動(dòng)治療決策。因此，在未來腫瘤衍生的類器官是一個(gè)重要的工具通過它來提高我們對癌癥的理解，并通過擴(kuò)展治療癌癥患者。

全球類器官服務(wù)供應(yīng)廠商
  目前國外根據(jù)ResearchAndMarkets.com的一份報(bào)告顯示，在以STEMCELL Technologies、Definigen、3Dnamics Inc、Organoid Therapeutics、PeproTech, Inc、THERMO FISHER SCIENTIFIC INC等公司為代表的類器官企業(yè)的帶領(lǐng)下，2019年北美類器官市場達(dá)到2.9139億美元，預(yù)計(jì)將在2027年達(dá)到14.0647億美元，將以21.7％的復(fù)合年增長率增長。
   目前國內(nèi)類器官服務(wù)提供公司還較少主要集中在新興公司上，融資規(guī)模較小大部分公司還停留在A輪和天使輪融資上。目前國內(nèi)由丹望醫(yī)療、北京科途醫(yī)學(xué)為首的多家公司已經(jīng)開始在該領(lǐng)域積極布局，其余提供類器官服務(wù)的公司有五元生物、威高海星、佰傲再生醫(yī)學(xué)、精科生物、斯德姆生物科技、納通生物等（來源https://www.tianyancha.com/bran
dsearch/bc23311322543）