1999年，Constance Jeffery用“Moonlighting Protein”一詞來描述在細胞或生物體中具有多種功能的蛋白質(zhì)。

 

但不包括下列情形：

• 基因融合產(chǎn)生的蛋白質(zhì)

• 同源但不相同的蛋白質(zhì)

• 剪接變體

• 蛋白質(zhì)的不同翻譯后修飾

• 具有單一功能，但在不同位置執(zhí)行功能或利用不同底物的蛋白質(zhì)

 

Trends Biochem. Sci. 1999.24:8–11

 

現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的月光蛋白，集中在病原體感染、細胞分裂、細胞凋亡等領域。

 

月光蛋白和腫瘤免疫

月光蛋白時常被發(fā)現(xiàn)，他們具有初始生物活性之外的其他功能。充分的認識腫瘤免疫相關的月光蛋白，對于認識其分子機制，開發(fā)有效治療策略，至關重要。

腫瘤免疫中的月光蛋白，如代謝酶(如IDO1、GAPDH)、凋亡相關蛋白(如c-FLIP、細胞色素c)、蛋白質(zhì)傳感器（如STING）、轉(zhuǎn)錄因子(如STAT3)、細胞粘附介質(zhì)(如Claudins)以及維持基因組穩(wěn)定性(如HMGB1)或調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)折疊和細胞信號通路(如熱休克蛋白、HDAC、鈣網(wǎng)蛋白、Tgsa2)。
 

月光蛋白生化和生物學功能（Front. Immunol. 11:613069.）

 

IDO1

 

IDO1（Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1）是最受關注的參與代謝調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)的酶。IDO1影響色氨酸分解代謝，降低細胞外色氨酸的水平并增加代謝物犬尿氨酸，這一必需氨基酸的分解代謝對維持母胎耐受至關重要。

IDO1被認為是一種真正的免疫調(diào)節(jié)因子，能夠在多種條件下微調(diào)先天和適應性免疫反應，從妊娠和移植到感染、慢性炎癥、自身免疫和腫瘤。

IDO1的免疫調(diào)節(jié)作用主要由樹突狀細胞(DCs)介導，樹突狀細胞是最有效的抗原提呈細胞，在IDO1上調(diào)后，獲得耐受性表型。它的酶活性導致局部組織微環(huán)境中色氨酸消耗，形成生物活性代謝物，統(tǒng)稱為神經(jīng)烯。

表達IDO1的樹突狀細胞介導了對T淋巴細胞的多種作用，包括抑制增殖、凋亡和向調(diào)節(jié)表型的分化。

 

 

c-FLIP

 

c-FLIP（Cellular FLICE (FADD-like IL-1b-converting enzyme)-inhibitory
protein）是一個抗凋亡蛋白，有13個不同的剪接變體，其中3種以蛋白質(zhì)表達：55kDa的c-FLIPL、26kDa的c-FLIPs和24kDa的c-FLIPR。

在腫瘤環(huán)境中，c-FLIP作為一種耐藥因子，通過與TNF下游的死亡信號復合物相互作用，抑制通過Fas(CD95)、DR4、DR5受體傳遞的凋亡信號，和化療誘導的細胞凋亡。除了抑制凋亡，c-FLIP還參與程序化壞死和自噬的調(diào)節(jié)。

壞死是基于ripoptosome蛋白質(zhì)復合物，包含RIP1、FADD、Caspase-8、Caspase-10以及c-FLIPL和c-FLIPs。c-FLIPL已被報道可以阻止ripoptosome形成，而c-FLIPs則可以促進ripoptosome組裝。所以c-FLIP亞型參與了凋亡和壞死細胞死亡的轉(zhuǎn)換。

c-FLIPL通過阻止Atg3E2酶與LC3泛素樣蛋白的結(jié)合來減少自噬。（自噬與免疫可以參考閱讀：自噬決定免疫細胞分化及功能執(zhí)行）

除了支持細胞死亡抵抗外，c-FLIP還能觸發(fā)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和癌細胞的運動，從而促進腫瘤侵襲潛能。因此，腫瘤表達高水平的c-FLIP患者往往預后較差。

 

 

STAT

 

STAT蛋白家族由7個成員組成，由不同的基因編碼：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT6，STAT5A和STAT5B。

STAT蛋白具有雙重作用：細胞質(zhì)中轉(zhuǎn)導信號，并在細胞核中作為轉(zhuǎn)錄因子。STAT激活因子是特定的細胞因子和生長因子，與同源受體結(jié)合，導致JAK家族激酶(JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK2)的招募和磷酸化。

IL-6、IL-10、IL-23、IL-21、IL-11、LIF和OSM結(jié)合受體，激活STAT3，導致各種下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，如IL-17、IL-23、BCL-XL、BCL-2、MCL1、D1、C-DCYC和VEGF，這些生長因子控制重要的促致癌、炎癥相關網(wǎng)絡。

 

 

在近70%的實體和血液腫瘤中發(fā)現(xiàn)STAT3激活，包括多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤和白血病、頭頸部癌、乳腺癌和前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、腎癌、結(jié)直腸癌和胸腺上皮腫瘤。癌癥來源的可溶性因子可以通過激活STAT3依賴的信號通路，來調(diào)節(jié)一些系列瘤浸潤性白細胞的發(fā)育、積累和功能，如腫瘤相關巨噬細胞(TAM)、Th1、Tfh、Treg和樹突狀細胞。

 

 

 

熱休克蛋白

 

熱休克蛋白(HSPs)促進蛋白質(zhì)折疊、蛋白質(zhì)運輸和蛋白質(zhì)復合物組裝/拆卸。對于錯誤折疊的蛋白質(zhì)，HSP介導其重新折疊或者將其傳遞至泛素蛋白水解途徑進行降解。目前，HSPs根據(jù)其分子大小分為Hsp27、Hsp40、Hsp60、Hsp70和Hsp90。

 

熱休克蛋白的次要作用超出了它們作為伴侶的主要功能，如下表強烈地調(diào)節(jié)多種免疫細胞功能。

 

 

在不同類型的癌癥中高表達，它們積極參與促進腫瘤細胞代謝、增殖和分化，以及誘導轉(zhuǎn)移過程。

 

組蛋白去乙�；�酶

組蛋白去乙�；�酶(HDACs)是一個酶的超家族，它可以從ϵ-n-乙酰賴氨酸中去除一個乙�；�。HDAC這個名字含有對組蛋白的特異性。然而，HDACs被證實能夠作用于各種非組蛋白。

HDAC過表達導致的異�；�因轉(zhuǎn)錄與腫瘤細胞增殖的增加以及炎癥過程調(diào)控有關。

I類(HDAC1、2、3、8)和II類(HDAC4、5、6、7、9、10)酶均參與了促炎反應的調(diào)節(jié)。HDAC1和HDAC2可以與NF-kB家族蛋白p65和p50相互作用，從而對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生廣泛的影響 ,這些蛋白相互作用下調(diào)了NF-kb介導的基因轉(zhuǎn)錄。HDACs通過調(diào)節(jié)NF-kB和AP-1的組蛋白乙�；癄顟B(tài)，影響IL-2、IL-6、IL-8、IL-1b和GM-CSF介導的炎癥反應的平衡。

腫瘤免疫相關還有很多月光蛋白，不進行一一列舉�？梢詮南旅娴臄�(shù)據(jù)庫檢索自己感興趣的蛋白質(zhì)進行研究。

有用的數(shù)據(jù)庫

 

主要參考文獻

1. Jeffery CJ.  Moonlighting proteins. Trends Biochem. Sci. 1999. 24:8–11

2. Nadia Singh and Needhi Bhalla ，Moonlighting Proteins，Annu. Rev. Genet. 2020. 54:12.1–12.21

3. Adamo A, Frusteri C, Pallotta MT, Pirali T, Sartoris S and Ugel S (2021) Moonlighting Proteins Are Important Players in Cancer Immunology. Front. Immunol. 11:613069.