詳解抗感染、肝保護(hù)、炎癥疾病的IL-22多種功能機(jī)制
2000年IL-22被發(fā)現(xiàn)，是IL-10家族一員。IL-22基因編碼179氨基酸，移除33個(gè)氨基酸的信號(hào)肽后，分泌型IL-22是146個(gè)氨基酸。
IL-22是炎癥過程中調(diào)節(jié)組織反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，在許多慢性炎癥性疾病患者中高度上調(diào)，包括銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病(IBD)患者。
IL-22/IL-22R結(jié)構(gòu)信號(hào)通路
IL-22受體由IL-22R1和IL-10R2組成的異二聚體。同時(shí)IL-22R1也是另外IL-10家族細(xì)胞因子（IL-20和IL-24）的受體亞基。此外還有一個(gè)單鏈分泌性受體IL-22BP結(jié)合IL-22，則阻斷其信號(hào)。
IL-22R下游分子JAK1-STAT3通路激活，產(chǎn)生相應(yīng)的效應(yīng)功能。
Nat Rev Drug Discov. 2014 Jan;13(1):21-38.
IL-22誘導(dǎo)他們產(chǎn)生抗菌蛋白和特定的趨化因子，而IL-17，TNF-α和IL-1β可以放大IL-22的這種作用。
IL-22保護(hù)其靶細(xì)胞免受損傷，抑制其分化和/或增加其增殖。這些效應(yīng)不為其他細(xì)胞因子有。
IL-22的主要來源
人類疾病中IL-22的確切細(xì)胞來源通常是未知的，而且根據(jù)疾病的性質(zhì)而不同。一般來說，T細(xì)胞和先天淋巴細(xì)胞(ILC)被認(rèn)為是人類IL-22的主要生產(chǎn)者。IL -12驅(qū)動(dòng)下，TH1細(xì)胞產(chǎn)生IL-22。
IL-6和IL-23驅(qū)動(dòng)TH17細(xì)胞也可以分泌IL-22，因此IL-17和IL-22有一些協(xié)同作用，這可能會(huì)導(dǎo)致它們的影響的放大。TGFβ抑制其分泌。
還發(fā)現(xiàn)了在沒有IFNγ、IL17或IL4分泌的情況下，只產(chǎn)生IL-22的T細(xì)胞，被稱為TH22細(xì)胞。
其他的T細(xì)胞，如CD8T細(xì)胞、γδT細(xì)胞和NKT細(xì)胞，能夠在激活時(shí)產(chǎn)生IL22，特別是在IL-23存在的情況下。
IL-22的主要功能
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上皮細(xì)胞：IL-22增加抗菌結(jié)合蛋白（β-defensin 2 (BD2), BD3, S100A7, S100A8, S100A9, lipocalin 2 (LCN2))、基質(zhì)金屬蛋白酶（如MMP1和MMP3）和粒細(xì)胞趨化因子（如CXCL1、CXCL5和CXCL8）的產(chǎn)生。
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皮膚上皮細(xì)胞：IL-22還能抑制上皮細(xì)胞分化所必需的蛋白質(zhì)（keratin 1 (KRT1), KRT10, profilaggrin, involucrin and desmocollin 1）的表達(dá)。
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結(jié)腸和呼吸上皮細(xì)胞：IL22進(jìn)一步增強(qiáng)了粘液相關(guān)蛋白（如MUC1）的產(chǎn)生。
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肝細(xì)胞和胰腺細(xì)胞中，IL-22增加抗凋亡蛋白（如BCL2、BCL-XL和MCL1）、有絲分裂蛋白（如retinoblastomalike protein 2, cyclin D1, p21 和 cyclin-dependent kinase 4）以及再生和抗菌蛋白（如REG3β）的表達(dá)。
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肝細(xì)胞中，IL-22誘導(dǎo)急性期蛋白(如haptoglobin, lipopolysaccharide-binding protein，serum amyloid A)的產(chǎn)生。
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類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜成纖維細(xì)胞中，IL-22提高了單核細(xì)胞趨化因子的產(chǎn)生，如CCL2和NF-κB配體受體激活子的表達(dá)，有利于單核細(xì)胞分化成成骨細(xì)胞。
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IL-22不影響靜息或激活的免疫細(xì)胞的功能。
IL-22抗感染
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維持上皮細(xì)胞屏障，防止由細(xì)菌和炎癥引起的上皮性損傷。
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促進(jìn)了粘液相關(guān)蛋白(粘蛋白(MUC))的產(chǎn)生，形成保護(hù)粘液層。
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作用于上皮干細(xì)胞以促進(jìn)其保護(hù)和增殖，有助于恢復(fù)上皮層。
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誘導(dǎo)抗菌蛋白的分泌
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通過與其他細(xì)胞因子的協(xié)同作用，可以觸發(fā)趨化因子的表達(dá)，招募和激活白細(xì)胞以控制入侵的病原體。
IL-22與炎癥性疾病
銀屑病
Nat Rev Drug Discov. 2014 Jan;13(1):21-38.
- 它能抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的分化和相關(guān)性，導(dǎo)致表皮增厚（棘皮肥厚）、顆粒狀表皮層丟失和角質(zhì)表皮層的細(xì)胞核殘留（角化不全）。
- 誘導(dǎo)抗菌蛋白的產(chǎn)生。這些天然抗生素可以防止銀屑病病變的皮膚感染。
- 誘導(dǎo)角質(zhì)蛋白細(xì)胞中產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶1(MMP1)和MMP3。這些細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解酶可以促進(jìn)免疫細(xì)胞的浸潤和表皮的重組。
- 誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生吸引中性粒細(xì)胞的趨化因子，從而促進(jìn)這些細(xì)胞在表皮上角膜層的積累（稱為芒羅膿腫）。
- IL-22可以促進(jìn)IL-20產(chǎn)生，IL-20作用于角質(zhì)細(xì)胞，有類似于IL-22的功能。
炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）
GVHD
GVHD仍然是異基因造血干細(xì)胞移植中發(fā)病率和死亡率的主要原因。移植前，患者需要接受照射或化療藥物以消除宿主免疫細(xì)胞，這也可能導(dǎo)致上皮屏障破壞。隨后微生物產(chǎn)物泄漏到系統(tǒng)循環(huán)被認(rèn)為激活受體抗原細(xì)胞，增強(qiáng)隨后供體T細(xì)胞擴(kuò)張，導(dǎo)致T細(xì)胞依賴性炎癥。
IL-22調(diào)節(jié)不同階段在多個(gè)組織間的GVHD發(fā)病機(jī)制。在腸道中，來自腸道ILC3細(xì)胞的IL-22支持腸上皮細(xì)胞的再生和屏障功能。在急性GVHD的臨床前模型中測試時(shí)，重組IL-22治療一般改善疾病，增加Lgr5干細(xì)胞的數(shù)量，增強(qiáng)抗菌肽Reg3α和Reg3γ的表達(dá)，改善上皮的完整性。
IL-22的有益作用并不限于腸道，因?yàn)镮L-22對(duì)胸腺上皮細(xì)胞的再生和生存也至關(guān)重要。來自胸腺駐留ILC3的IL-22支持異體移植過程中的胸腺再生。
肝損傷保護(hù)
Nat Rev Drug Discov. 2014 Jan;13(1):21-38.
白細(xì)胞介素22(IL22)強(qiáng)烈保護(hù)肝臟免受損傷，并主要作用于肝細(xì)胞和肝干細(xì)胞，有利于其再生。通過誘導(dǎo)促有絲分裂蛋白和抗凋亡蛋白的表達(dá)，IL22分別促進(jìn)細(xì)胞增殖和防止細(xì)胞凋亡。此外，抗氧化蛋白的誘導(dǎo)可以保護(hù)肝細(xì)胞免受氧化應(yīng)激。IL22還能誘導(dǎo)出發(fā)揮抗炎、抗菌和再生作用的急性期蛋白
靶向IL-22/IL-22R的機(jī)會(huì)
Nat Rev Drug Discov. 2014 Jan;13(1):21-38.
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趨化因子中和抗體阻斷產(chǎn)生IL-22 TH細(xì)胞浸潤到皮膚中。
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IL-23和TNF-α的阻斷抗體，抑制TH細(xì)胞活化和存活。
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促進(jìn)IL-22產(chǎn)生的TH細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子（如arylhydrocarbon receptor）可以被拮抗劑抑制。
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IL-22本身可以通過抗體或使用IL22結(jié)合蛋白(IL-22BP)來中和。
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IL-22R1（IL-22的高親和力受體亞基）可通過阻斷抗體，或者下游激酶和轉(zhuǎn)錄因子（JAK和STAT3）的抑制劑抑制。
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阻斷IL-22，還可以避免IL-20和IL-24的類IL-22作用。
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IL22R1只由體內(nèi)有限數(shù)量的細(xì)胞群來表達(dá)。它在免疫細(xì)胞上不表達(dá)，因此不需要預(yù)期有主要的系統(tǒng)免疫激活或抑制。
喵評(píng)：IL-22具有抗感染，促進(jìn)組織細(xì)胞修復(fù)的作用，對(duì)于機(jī)體主要還是積極的作用。但是其會(huì)誘導(dǎo)趨化因子的產(chǎn)生，趨化免疫細(xì)胞到達(dá)局部，因而也會(huì)參與銀屑病等的炎癥反應(yīng)，加重炎癥病理。
主要參考文獻(xiàn)
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