目前對于慢性乙型肝炎（CHB）的治療還不能像DAA治療丙肝那樣完全治愈，只能最大限度地長期抑制病毒的增長。

而由于HBV感染的復(fù)雜性和藥物療效的局限性，需要我們治療慢性乙肝的時候?qū)嵭芯珳手委煛?/span>

那么如何精準治療？首先需要精準檢測。

 

本期給大家分享的是來自天津市肝病醫(yī)學(xué)研究所的一篇名為《基于PCR測序技術(shù)的HBV感染者耐藥突變臨床分析》的文章。

作者利用PCR測序技術(shù)成功分析了HBV感染者核苷(酸)類似物（NAs）耐藥突變情況以及HBV基因型的分布，為臨床合理用藥提供了參考。

本篇文章涉及到了耐藥檢測技術(shù)、常用核苷（酸）類似物的耐藥率、TDF耐藥突變等多個臨床治療CHB所遇到的問題，所以今天就從以下5個方面來給大家做個簡單的解讀。

 

1.HBV感染者耐藥檢出率高達37.5%，非精準用藥會增加耐藥率的發(fā)生

本篇文章中317例HBV感染者，119例發(fā)生了耐藥突變，耐藥率高達37.5％。其中單用恩替卡韋的耐藥率為16.3%明顯高于臨床試驗數(shù)據(jù)，值得重點關(guān)注。

此外，在幾種治療方式中聯(lián)合或序貫治療的患者124例人數(shù)最多，其中65例出現(xiàn)了耐藥突變，耐藥率也最高。

這說明現(xiàn)在很多患者接受的是非精準用藥，同時使用多種藥物或是多次更換藥物的治療方式會加速耐藥的發(fā)生。

2.不同核苷（酸）類似物具有不同的突變位點及耐藥途徑

本研究中拉米夫定、恩替卡韋、阿德福韋、替比夫定都出現(xiàn)了多個耐藥突變位點，rtM204I/V是主要的耐藥突變類型。

其中2例患者出現(xiàn)TDF耐藥突變，rtA194T是TDF主要的耐藥突變類型，其他研究中鮮有報道。

14例患者出現(xiàn)TDF不敏感位點突變，多個指南明確指出rtN236T是TDF的不敏感位點。

TDF和ETV屬于高耐藥屏障藥物，若患者存在拉米夫定耐藥或預(yù)存耐藥將會大大提高恩替卡韋的耐藥率。

本研究中發(fā)生的2例TDF耐藥突變，患者也都有LAM使用史。

TDF作為核苷(酸)類藥物，長期治療可能發(fā)生病毒耐藥變異，此點為核苷(酸)類藥物治療的缺陷。

3.C基因型HBV易發(fā)生多重耐藥

本研究檢測到的發(fā)生耐藥突變的119例患者中， 8例B型患者有2例(25.0％)發(fā)生了多重耐藥突變；110例C型患者中有45例(40.9％)發(fā)生了多重耐藥突變，其中采用單一NAs治療的共計9例，采用多藥聯(lián)合或序貫治療的共計36例；D型沒有發(fā)生多重耐藥突變的病例。

在一定程度上，提示C基因型HBV更易發(fā)生多重耐藥，這為C型HBV感染病例的難治性提供了新的證據(jù)。

4.合理及時進行耐藥檢測，精準用藥可降低耐藥的發(fā)生

隨著核苷類似物的普遍應(yīng)用，耐藥性已經(jīng)成為一個重要問題。預(yù)防勝于治療是醫(yī)學(xué)的基本原則，合理應(yīng)用NAs治療慢性HBV是防止耐藥性發(fā)生最有效的措施。

目前為減少療效不佳和耐藥突變的發(fā)生，提倡個性化治療。

本研究分析了317例HBV感染者接受NAs治療過程中出現(xiàn)耐藥突變的情況以及HBV基因型，根據(jù)病人的個體情況制定了相應(yīng)的治療方案，保證了最佳治療效果。

5.PCR測序技術(shù)（Sanger測序）是乙肝耐藥和分型檢測的最佳選擇

本篇文章利用Sanger測序技術(shù)成功檢測了308例HBV感染者NAs耐藥突變情況，為后續(xù)分析提供了可能。

Sanger測序法是分子診斷領(lǐng)域的金標準，具有多個檢測優(yōu)勢：

1.結(jié)果準確可靠，假陽性低

2.可連續(xù)檢測一段核苷酸序列，覆蓋范圍廣，結(jié)果直觀可視

3.目標明確，可以進行個性化位點檢測

Sanger測序能夠一次性進行常見型別分型和耐藥位點檢測，結(jié)果精準，性價比高

2017版衛(wèi)計委在《感染性疾病相關(guān)個體化醫(yī)學(xué)分子檢測技術(shù)指南》中明確指出：DNA序列分析是檢測基因突變最直接可信的方法，是所有其他檢測變異技術(shù)的基礎(chǔ)。

通過本篇文章可以看出抗病毒治療是一個漫長的過程，精準檢測在用藥過程中必不可少。通過檢測嚴密監(jiān)測耐藥的發(fā)生，才能做到早檢測、早治療。

最終達到抗病毒治療的四個目標：療效最大化、耐藥最小化、費用盡可能最少化和療程個體化。

乙肝精準用藥三部曲

Ps：以上內(nèi)容僅代表本篇解讀文章的觀點，并不能表示本公眾號的全部意見。

解讀文獻：

蔣貝, 戴晨陽, 李秀梅, et al. 基于PCR測序技術(shù)的HBV感染者耐藥突變臨床分析[J]. 中華肝臟病雜志,2016, 24(1):36

文章通訊作者

陸偉，男，主任醫(yī)師，上海交大特聘教授，中華消化學(xué)院教授，華北煤炭醫(yī)學(xué)院教授，院長，天津市醫(yī)科大學(xué)研究生導(dǎo)師，中華醫(yī)學(xué)會消化分會全國委員，天津肝病分會常委，天津影象技術(shù)研究會副主任委員，《天津醫(yī)藥》、《實用肝臟病學(xué)》等雜志編委，擅長肝炎、肝硬化及并發(fā)癥、肝癌、胃腸病等的診治  

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乙肝病毒耐藥和分型檢測（Sanger測序法）

 

• 檢測常見的YMDD突變M204V/I，也可以同時獲得RT逆轉(zhuǎn)錄區(qū)的其他多個耐藥突變位點，包括有文獻支持的A181V/T，N236T，I169T，L180M，T184A/G/S/I/L/F，S202G/I，M250V/L/I，V173L，A194T，對未知耐藥位點和發(fā)生變異的病毒有很好的臨床和科研參考價值
• 檢測六種主要乙肝藥物（拉米夫定，替比夫定，恩替卡韋，恩曲他濱，阿德福韋和替諾福韋）的耐藥以及乙肝病毒分型信息
• 分子診斷技術(shù)金標準，耐藥和分型一步到位
• 國內(nèi)唯一獲得CFDA的Sanger測序法的乙肝耐藥分析檢測
• CFDA注冊證：國食藥監(jiān)械（準）字2014第3401444號