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持續(xù)壓力引起抑郁、焦慮等精神疾病免疫學(xué)基礎(chǔ)講解

瀏覽次數(shù):1821 發(fā)布日期:2021-11-11  來源:微信公眾號- 閑談 Immunology

前言:為了某些重大事件,“打雞血”,不知疲倦...;但是此狀態(tài)不宜持續(xù)存在,事件過后,放空自己,恢復(fù)機(jī)體穩(wěn)態(tài)...;否則精神疾患會“主動”找上你...。

 

為了定義大腦與免疫系統(tǒng)之間的雙向關(guān)系,20世紀(jì)60年代引入了“心理神經(jīng)免疫學(xué)”一詞。免疫系統(tǒng)的變化會導(dǎo)致情緒和行為等心理狀態(tài)的深刻改變,而細(xì)胞因子則是聯(lián)系神經(jīng),內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的基礎(chǔ)。


全身感染、癌癥、自身免疫性疾病期間,促炎細(xì)胞因子(IL-1,IL-6,TNF-α和IFN-γ等)可引起行為癥狀,稱為疾病行為,伴隨著情緒低落、食欲障礙、睡眠障礙、心理運(yùn)動障礙、疲勞、能量喪失、思維或集中困難。這些研究表明細(xì)胞因子在情緒障礙和行為功能障礙中起著關(guān)鍵作用。

臨床研究中,患有抑郁癥的患者,觀察到促炎細(xì)胞因子的血漿濃度增加與精神疾病的嚴(yán)重程度、下丘腦垂體-腎上腺(HPA)軸的過度活躍,神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)的缺乏密切相關(guān)。

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Stress與神經(jīng)炎癥(文獻(xiàn)1)

 

細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是從外周免疫細(xì)胞(單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)及一些非免疫細(xì)胞釋放的信號分子, 它們作為細(xì)胞間信使,參與免疫系統(tǒng)的激活、細(xì)胞分化和細(xì)胞死亡。

細(xì)胞因子包括促炎癥細(xì)胞因子和抗炎癥細(xì)胞因子。促炎細(xì)胞因子,如IL-1β、IL-6、IFN-γ和TNF-α,它們激活炎癥。相反,抗炎細(xì)胞因子IL-4、IL-10、IL-13抑制炎癥。細(xì)胞因子相互作用,保持促炎和抗炎細(xì)胞因子之間的平衡。

全身注射促炎細(xì)胞因子可誘導(dǎo)抑郁樣行為,而抑郁癥中抗抑郁藥的治療可抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生及其作用。外周免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子直接傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng),或通過增加一氧化氮(NO)、前列腺素(PGE2)間接影響大腦。細(xì)胞因子也由大腦的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞(小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞)產(chǎn)生,并可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異常。

神經(jīng)炎癥

外周細(xì)胞因子具有親水性,由于其相對較高的分子量,在正常條件下不能通過血腦屏障(BBB)。在病理條件下,BBB通透性增加,外周細(xì)胞因子可以通過BBB。

 

此外,外周產(chǎn)生的細(xì)胞因子可以穿過腦室周圍組織脈絡(luò)叢,這些是BBB相對容易滲漏的區(qū)域。

 

另一種機(jī)制是細(xì)胞因子與迷走神經(jīng)周圍傳入神經(jīng)纖維結(jié)合,然后通過激活孤束核和后區(qū)將細(xì)胞因子信號傳遞到相關(guān)腦區(qū)。然后,這些細(xì)胞因子信號通過次級介質(zhì)PGE2引起生理和行為反應(yīng)。

 

外周激活的細(xì)胞因子運(yùn)到腦,刺激小膠質(zhì)細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞,進(jìn)而產(chǎn)生細(xì)胞因子。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦炎癥的主要細(xì)胞,可產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子、NO和活性氧。

 

此外,外周炎癥增加的小膠質(zhì)細(xì)胞將單核細(xì)胞招募入大腦,可進(jìn)一步產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。PET成像研究發(fā)現(xiàn)自殺者大腦,發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞活化,產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子,進(jìn)而增加神經(jīng)毒性代謝物來影響大腦,或者直接對參與調(diào)節(jié)情緒反應(yīng)的特定腦區(qū)(包括杏仁核、海馬、下丘腦和大腦皮層)施加神經(jīng)毒性效應(yīng)。

 

--神經(jīng)炎癥對神經(jīng)遞質(zhì)的影響

 

促炎細(xì)胞因子包括IL-1β、IFN和TNF可以降低神經(jīng)遞質(zhì)(如5-HT、NE、DA和興奮性氨基酸谷氨酸等)的生物利用度。如促炎細(xì)胞因子的增加IDO,導(dǎo)致5-HT合成減少,并降低突觸中5-HT的有效性。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的NO激活,可導(dǎo)致四氫生物蝶呤的減少(四氫生物蝶呤作為酪氨酸羥化酶的輔酶),可導(dǎo)致DA和NE減少。

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炎癥因子、神經(jīng)遞質(zhì)與情感障礙(文獻(xiàn)2)
 

--神經(jīng)炎癥對神經(jīng)回路的影響

 

研究體內(nèi)抑郁癥中小膠質(zhì)細(xì)胞活化,利用各種PET配體對小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白標(biāo)記,進(jìn)行了PET成像。

 

抑郁癥相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活主要集中在前額葉皮層、島葉和前扣帶回皮質(zhì)(ACC),與抑郁癥的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間有關(guān)。

 

自殺不僅與小膠質(zhì)細(xì)胞活化有關(guān),而且與血管周圍巨噬細(xì)胞增強(qiáng)有關(guān)。炎癥可以影響海馬齒狀回BDNF等生長因子,也會影響神經(jīng)元完整性,最終影響學(xué)習(xí)和記憶。

 

細(xì)胞因子影響神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng),特別是DA,從而抑制皮質(zhì)紋狀體回路中,涉及基底節(jié)區(qū)、腹內(nèi)側(cè)額葉前葉皮質(zhì)和膝下和背側(cè)ACC(分別為sgACC和dACC)的獎勵動機(jī),同時也激活調(diào)節(jié)焦慮、覺醒和恐懼的回路(包括杏仁核、海馬、dACC和島葉)。



--精神疾病與神經(jīng)炎癥

抑郁和焦慮,小膠質(zhì)細(xì)胞的激活,外周巨噬細(xì)胞向大腦的募集是關(guān)鍵。另一方面,與抑郁樣癥狀相關(guān)的神經(jīng)炎癥狀態(tài),也可能是由于周圍或中央慢性炎癥導(dǎo)致,這種過程持續(xù)激活外周巨噬細(xì)胞,向大腦發(fā)送炎癥信號,導(dǎo)致單胺耗竭,神經(jīng)營養(yǎng)素下調(diào),糖皮質(zhì)激素受體抵抗,以及谷氨酸、皮質(zhì)激素釋放激素和糖皮質(zhì)激素水平過高。


急性心理應(yīng)激可誘導(dǎo)抗炎和促炎反應(yīng)。免疫系統(tǒng)細(xì)胞通常對應(yīng)激源引起的糖皮質(zhì)激素敏感增加。糖皮質(zhì)激素通過與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合來調(diào)節(jié)免疫功能和HPA軸。一旦激活,糖皮質(zhì)激素受體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi),上調(diào)抗炎細(xì)胞因子如IL-10的表達(dá),抑制促炎癥信號通路(如NF-κB)。在急性應(yīng)激期間,GR敏感性的增加導(dǎo)致炎癥的更好控制。然而,慢性應(yīng)激和抑郁期間糖皮質(zhì)激素水平較低,類固醇耐藥性(例如,較低的GR數(shù)或降低的親和力)發(fā)生,通過激活NF-κB及其編碼促炎介質(zhì)的靶基因,導(dǎo)致炎癥增加。炎性細(xì)胞因子可激活HPA軸,抑制抑制性反饋回路,增加皮質(zhì)醇,降低神經(jīng)可塑性,引起抑郁。

精神疾病抗炎治療的機(jī)會

除常規(guī)抗炎藥物外,理論上,促炎細(xì)胞因子受體抑制劑,促炎細(xì)胞因子拮抗劑,抗炎細(xì)胞因子均可應(yīng)用于抑郁癥和焦慮癥的治療。 

事實上,TNF-α拮抗劑和抗炎藥,如omega3和姜黃素可以作為抗抑郁藥
在非甾體抗炎藥物中,阿司匹林(乙酰水楊酸)被稱為環(huán)氧合酶(COX)-1和COX-2的不可逆抑制劑,在幾項臨床研究中與常規(guī)抗抑郁治療聯(lián)合使用時已被證明具有抗抑郁作用。 

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長期低劑量使用降低癌癥病人抑郁和焦慮發(fā)生率(文獻(xiàn)3)
Celecoxib是一種COX-2選擇性抑制劑,在抑郁癥患者的幾項臨床研究中,與常規(guī)抗抑郁藥聯(lián)合使用,已被證明具有抗抑郁作用(文獻(xiàn)4)。 

在TNF-α拮抗劑中,英夫利昔單抗目前被用作自身免疫性疾病的治療,但也被視為治療耐藥抑郁癥的治療方法。在一項隨機(jī)對照研究中,英利昔單抗在高值組(高于5mg/dL)中,證實了抗抑郁作用(文獻(xiàn)5)。 

 

主要參考文獻(xiàn)

  1. Sung Ja Rhie et al,The role of neuroinflammation on pathogenesis of affective disorders,J Exerc Rehabil . 2020 Feb 26;16(1):2-9.

  2. Ele´ onore Beurel et al,The Bidirectional Relationship of Depression and Inflammation: Double Trouble,Neuron 107, July 22, 2020

  3. Kejia Hu et al,Aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs and depression, anxiety, and stress-related disorders following a cancer diagnosis: a nationwide register-based cohort study,BMC Medicine volume 18, Article number: 238 (2020) 

  4. Casolini P, Catalani A, Zuena AR, Angelucci L. Inhibition of COX-2 reduces the age-dependent increase of hippocampal inflammatory markers, corticosterone secretion, and behavioral impairments in the rat. J Neurosci Res 2002;68:337-343.

  5. I. Ertenli et al,Infliximab, a TNF-alpha antagonist treatment in patients with ankylosing spondylitis: the impact on depression, anxiety and quality of life level,Rheumatol Int (2012) 32:323–330


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