1. 聯(lián)合化療

 

化療誘導(dǎo)的癌細(xì)胞死亡，促進(jìn)腫瘤抗原的釋放和抗原的呈遞，激活免疫效應(yīng)細(xì)胞。
腫瘤縮小不僅可能給免疫治療更多的工作時(shí)間，而且還可以降低耐藥克隆產(chǎn)生的可能性。
*延申閱讀：免疫原性細(xì)胞死亡（immunogenic cell death，ICD）

成功案例

免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療已成功用于非小細(xì)胞肺癌（KEYNOTE-189，IMpower130）、小細(xì)胞肺癌（KEYNOTE-407，IMpower133）和三陰性乳腺癌（KEYNOTE-355，IMpassion13）。

聯(lián)合ADC藥物也在探索中...
在原位HER2陽(yáng)性模型中，T細(xì)胞清除降低了T-DM1治療小鼠的總生存率，這表明免疫反應(yīng)對(duì)T-DM1的療效很重要。雖然聯(lián)合使用PD-1和CTLA-4抗體在該模型中無效，但它們與T-DM1的聯(lián)合使用卻非常有效。基于這些數(shù)據(jù)，一些ADC正在探索結(jié)合免疫治療。

2. 聯(lián)合靶向治療

過去五年中，PD-1/PD-L1抗體和靶向治療進(jìn)行了多種聯(lián)合治療的嘗試。
一個(gè)基本的目標(biāo)是，聯(lián)合用藥應(yīng)該比連續(xù)給藥更有效，但是需要考慮到聯(lián)合用藥通常比單一療法會(huì)導(dǎo)致更多的副作用。


成功案例

腎細(xì)胞癌

pembrolizumab聯(lián)合axitinib(VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑、輝瑞)治療腎細(xì)胞癌（KEYNOTE-426）
axitinib與avelumab(Bavencio，阿維魯單抗,輝瑞默克）聯(lián)合用于治療晚期腎細(xì)胞癌（JAVELIN Renal 101）
兩種聯(lián)合治療都比sunitinib更有效，這導(dǎo)致了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。
axitinib是高選擇性的VEGF抑制劑，獲得了成功。但是低選擇性的sunitinib、 pazopanib，聯(lián)用會(huì)引起巨大的毒性。

黑色素瘤
在黑色素瘤治療研究中，人們對(duì)將已批準(zhǔn)的靶向藥物如BRAF抑制劑dabrafenib和MEK抑制劑trametinib，或BRAF抑制劑vemurafenib和MEK抑制劑cobimetinib與抗PD-1和抗PD-L1治療相結(jié)合有相當(dāng)大的興趣。

2020年6月，IMspire150試驗(yàn)報(bào)道，與vemurafenib和cobimetinib相比，vemurafenib、cobimetinib和atezolizumab聯(lián)合使用顯著延長(zhǎng)了中位PFS（15·1個(gè)月對(duì)10·6個(gè)月)，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間增加(21.0個(gè)月對(duì)12·6個(gè)月）。

不成功的案例


值得注意的是，一項(xiàng)3期研究表明，在BRAF野生型腫瘤中，cobimetinib和atezolizumab聯(lián)合使用并不優(yōu)于pembrolizumab（IMspire170）。

與regorafenib相比，同樣的聯(lián)合治療在難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中也沒有顯示出任何益處（IMblaze370）。

IDO抑制劑epacadostat 和pembrolizumab聯(lián)用，最初的非隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)在療效方面很有希望，且聯(lián)合治療沒有明顯的增加毒性。但是3期pembrolizumab與epacadostat聯(lián)合（KEYNOTE-252），沒有任何益處和額外的毒性。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑正在與poly(ADP-ribose) polymerase抑制劑、PI-3K抑制劑、BTK抑制劑及各種其他靶向藥物聯(lián)合使用。

獲得的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)：

• 幾乎總是有可能確定安全地聯(lián)合使用的藥物的劑量

• 考慮到早期非隨機(jī)研究的患者選擇，需要謹(jǐn)慎解釋來自早期非隨機(jī)研究的療效數(shù)據(jù)

• 聯(lián)合用藥的臨床也是異常艱難的，任何特定組合的臨床前數(shù)據(jù)都應(yīng)該是穩(wěn)健可靠的

3. 聯(lián)合放療

超過100項(xiàng)試驗(yàn)正在測(cè)試放療或放射偶聯(lián)物與免疫治療的結(jié)合。

機(jī)制

放射被認(rèn)為通過釋放腫瘤抗原、I型干擾素誘導(dǎo)和改變免疫抑制腫瘤微環(huán)境來促進(jìn)免疫。

隨機(jī)2期研究PEMBRO-RT顯示，立體定向體放療后使用檢查點(diǎn)抑制劑后，對(duì)照組12周的應(yīng)答率為18%，聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑12周的應(yīng)答率為36%(p=0·07)。雖然該研究沒有達(dá)到預(yù)先確定的療效終點(diǎn)，但它顯示在PD-L1陰性亞組中觀察到無進(jìn)展生存期和總生存期獲益，這表明立體定向身體放療可能對(duì)治療冷腫瘤有效。

4. 聯(lián)合瘤內(nèi)治療

溶瘤病毒


Talimogene laherparepvec是一種改良的單純皰疹病毒，被批準(zhǔn)用于不可切除的皮膚、皮下和淋巴結(jié)黑色素瘤。

Talimogene laherparepvec和pembrolizumab聯(lián)合治療黑色素瘤時(shí)，觀察到高反應(yīng)率（62%），在部分患者的注射病變部位和非注射病變部位中，觀察到免疫細(xì)胞浸潤(rùn)增加，PD-L1陽(yáng)性細(xì)胞增加。

Cell 2017; 170: 1109–19


其他瘤內(nèi)作用的激動(dòng)劑
STING激動(dòng)劑，Toll樣受體激動(dòng)劑等。

5. 聯(lián)合細(xì)胞治療


與天然T細(xì)胞類似，CAR-T細(xì)胞也會(huì)表達(dá)PD-1和其他抑制分子，顯示耗竭特征。

在臨床前研究中，CAR-T細(xì)胞與檢查點(diǎn)抑制劑的結(jié)合已經(jīng)顯示出了希望，但是臨床試驗(yàn)還在早期。

一些案例數(shù)據(jù)

案例一：在一項(xiàng)研究中，6例B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的兒科患者中，有3例在CD19 CAR-T細(xì)胞治療后，接受pembrolizumab治療，表現(xiàn)出臨床反應(yīng)和CAR-T細(xì)胞的持續(xù)存在，且細(xì)胞因子釋放綜合征沒有惡化。

案例二：在另一項(xiàng)研究中，1例原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤患者在pembrolizumab治療后對(duì)CD19 CAR-T細(xì)胞恢復(fù)反應(yīng)。

案例三：在另一項(xiàng)試驗(yàn)中，12例B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者，在CD19 CAR-T細(xì)胞治療后病情進(jìn)展（n=8)或復(fù)發(fā)(n=4）接受固定劑量的pembrolizumab(每3周靜脈注射200mg，直到進(jìn)展），ORR為27%，報(bào)告有一個(gè)完全緩解。

案例四：5例BCMA CAR-T細(xì)胞失敗的多發(fā)性骨髓瘤患者接受pembrolizumab治療，2例患者有部分反應(yīng)，其中1例與CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增相關(guān)（文獻(xiàn)4）。

利用結(jié)合CAR-T細(xì)胞和檢查點(diǎn)抑制劑的臨床試驗(yàn)?zāi)壳斑�有很多正在進(jìn)行中(NCT02706405, NCT03310619, NCT02926833, NCT03287817, NCT02650999)。

6. 聯(lián)合腫瘤疫苗

疫苗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合可增強(qiáng)免疫原性，增強(qiáng)免疫反應(yīng)，克服免疫抑制腫瘤微環(huán)境，增加腫瘤特異性T細(xì)胞。因此，疫苗正在與檢查點(diǎn)抑制劑和靶向調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞和其他腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)劑的策略結(jié)合開發(fā)。
NCT03948763，A Study of mRNA-5671/V941 as Monotherapy and in Combination With Pembrolizumab (V941-001)
癌癥疫苗延伸閱讀：治療性癌癥疫苗


7. 聯(lián)合雙特異性抗體

T細(xì)胞招募雙抗（TCB）占據(jù)了50%的雙抗管線，但是如果T細(xì)胞本身是耗竭狀態(tài)，則并無法起到殺傷腫瘤的活性，因而聯(lián)合PD-1抗體，恢復(fù)T細(xì)胞活性，理論上可以增強(qiáng)抗腫瘤活性。而TCB則可以增加T細(xì)胞向腫瘤的重定向，克服冷腫瘤對(duì)PD-1抗體不敏感的問題。腫瘤免疫三分型與免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療

8. 聯(lián)用其他檢查點(diǎn)抑制劑

PD-1耐藥的一個(gè)重要機(jī)制是：其他免疫檢查點(diǎn)的上調(diào)。Cancer Cell：五個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲得性耐藥機(jī)制
因而聯(lián)用其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑，是一個(gè)重要策略。比如經(jīng)典的CTLA-4和PD-1聯(lián)用。（因?yàn)檫^高毒性，雙特異性抗體是現(xiàn)在的開發(fā)方向。）

9 聯(lián)合細(xì)胞因子

IL-2和IL-15是免疫治療的重要手段，參考閱讀

值得關(guān)注的腫瘤免疫治療分子：IL-15及相關(guān)藥物（恒瑞醫(yī)藥、博際生物藥物進(jìn)入臨床）

細(xì)胞因子藥物工程改造

現(xiàn)在開始和PD-1抗體進(jìn)行聯(lián)合治療臨床研究

IL-2（ NCT03835533，NCT03138889）、IL-15（NCT02452268：A Phase I/Ib Study of NIZ985 in Combination With PDR001 in Adults With Metastatic Cancers）。

簡(jiǎn)評(píng)：PD-1算是腫瘤治療百年難遇的神藥，后PD-1時(shí)代，基于PD-1/PD-L1的聯(lián)合治療是藥物開發(fā)及臨床使用的重點(diǎn)。但聯(lián)合治療的一個(gè)主要問題：毒性...

主要參考文獻(xiàn)

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6. Kobold S, Pantelyushin S, Rataj F, Vom Berg J. Rationale for combining bispecific T cell activating antibodies with checkpoint blockade for cancer therapy. Front Oncol 2018; 8: 285.