浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院李蘭娟院士和項(xiàng)春生教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)近日開展了一項(xiàng)探索性臨床試驗(yàn)，評估用間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（又稱間充質(zhì)干細(xì)胞，MSC）來治療新冠肺炎的安全性和有效性。他們發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞不僅能夠治療新冠肺炎，未來還有望用于急性或慢性肺炎的治療。

這篇題為“對人類經(jīng)血來源的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞治療重癥和危重癥COVID-19患者的安全性和療效的評估：一項(xiàng)探索性臨床試驗(yàn)”的文章發(fā)表在《Clinical and Translational Medicine》雜志上。通訊作者包括浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院的李蘭娟院士和項(xiàng)春生教授、樹蘭國際醫(yī)學(xué)院的湯靈玲教授以及武漢大學(xué)人民醫(yī)院的江應(yīng)安教授。
 

2019新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）自2019年12月爆發(fā)以來，迅速引起了全球關(guān)注。在疫情爆發(fā)的最初幾周，由于缺乏對新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的了解，感染人數(shù)迅速增加，并在全球范圍內(nèi)傳播。截至2021年4月14日，全球感染人數(shù)超過1.37億，死亡人數(shù)超過295萬。

SARS-CoV-2感染性強(qiáng)，危重癥患者的死亡率高，而且目前尚無有效的治療方法。此外，SARS-CoV-2引發(fā)的繼發(fā)感染可在重癥或危重癥患者中誘發(fā)多器官功能障礙綜合征，這在全世界范圍內(nèi)都是一個(gè)嚴(yán)重問題。間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞在臨床前試驗(yàn)中對多種疾病有良好的治療效果，因而受到了廣泛關(guān)注。

在這項(xiàng)探索性臨床試驗(yàn)中，研究人員評估了經(jīng)血來源的MSC治療重癥和危重癥患者的能力。他們對感染SARS-CoV-2的患者進(jìn)行隨訪，評估了移植MSC的安全性、療效和耐受性。同時(shí)，他們還評估了肺功能的改善。
 

試驗(yàn)設(shè)計(jì)

這項(xiàng)多中心、非隨機(jī)的平行對照I期臨床試驗(yàn)于2020年1月至4月招募了44例患者。26例患者作為實(shí)驗(yàn)組，選擇接受經(jīng)血來源的MSC治療和綜合治療。其中，重癥患者有16例，危重癥患者有10例。18例患者作為對照組，選擇只接受綜合治療。其中，重癥患者有10例，危重癥患者有8例。實(shí)驗(yàn)組和對照組的平均年齡分別為58歲和61歲。

本次試驗(yàn)所使用的MSC來自三名健康的女性捐獻(xiàn)者。研究人員收集并純化了經(jīng)血中的單核細(xì)胞，并通過流式細(xì)胞術(shù)測定了細(xì)胞表面分子。這些間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）可通過賽業(yè)OriCell®干細(xì)胞誘導(dǎo)分化培養(yǎng)基成功分化為成骨細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞和成脂細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)組共接受了3次輸注，每隔一天輸注一次，每次輸注3 x 107個(gè)細(xì)胞。
 

圖1. 此臨床研究的CONSORT圖（A）和1個(gè)月內(nèi)的詳細(xì)輸注情況（B）

主要研究結(jié)果

這項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)是重癥和危重癥COVID-19患者的存活率。研究人員發(fā)現(xiàn)，此次臨床試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)，MSC組患者的死亡率顯著降低（圖2）。實(shí)驗(yàn)組的死亡率為7.69%，對照組為33.33%，生存率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.048）。
 

圖2. 實(shí)驗(yàn)組和對照組的存活率對比

次要終點(diǎn)是有效性和耐受性的測量，主要包括陰性的病毒檢測結(jié)果、恢復(fù)時(shí)間、胸部CT結(jié)果的變化、炎癥指數(shù)的變化、氧合指數(shù)的變化、休克的發(fā)生、多器官功能衰竭的發(fā)生和住院時(shí)間等。

在基線期，實(shí)驗(yàn)組與對照組之間的臨床癥狀無顯著差異。在MSC輸注后的第1天，實(shí)驗(yàn)組的咳嗽癥狀相比對照組有顯著改善，但在其他時(shí)間點(diǎn)沒有差異。在MSC輸注后的第1天、第3天和第5天，實(shí)驗(yàn)組的呼吸困難癥狀有明顯改善。

實(shí)驗(yàn)組和對照組的臨床改善時(shí)間分別為3.0天和8.8天，意味著實(shí)驗(yàn)組的平均改善時(shí)間比對照組縮短了5.8天，這個(gè)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.049），表明MSC輸注能夠縮短治療時(shí)間。兩個(gè)組的住院時(shí)間無顯著差異，休克或多器官功能衰竭的發(fā)生率也無顯著差異。

在輸注MSC一個(gè)月后，實(shí)驗(yàn)組的20例患者和對照組的12例患者接受了胸部CT檢查。實(shí)驗(yàn)組有17例（85.00%）結(jié)果改善，而對照組有6例（50.00%）結(jié)果改善。這表明實(shí)驗(yàn)組的胸部影像學(xué)結(jié)果得到了改善。此外，MSC輸注后的炎癥指數(shù)無顯著差異，而氧合指數(shù)（SpO2）顯著改善。
 

安全性分析

研究人員還通過治療相關(guān)不良事件（AE）的發(fā)生頻率來衡量安全性。根據(jù)AE的嚴(yán)重程度進(jìn)行5級劃分。據(jù)統(tǒng)計(jì)，實(shí)驗(yàn)組中有76.92%（20/26）的患者經(jīng)歷了56次AE，而對照組中100%（18/18）的患者經(jīng)歷了59次AE。兩個(gè)組之間每種AE的發(fā)生率均無顯著差異，除了與高血壓相關(guān)的AE（在對照組中更常見）。這些結(jié)果表明，本研究所用的MSC輸注方案具有良好的安全性。
 

結(jié)論

這項(xiàng)臨床研究的結(jié)果表明，經(jīng)血來源的MSC移植顯著降低了重癥和危重癥COVID-19患者的死亡率。MSC通過緩解COVID-19引起的呼吸困難并減輕急性呼吸窘迫綜合征的癥狀來發(fā)揮作用。研究人員認(rèn)為，盡管MSC的研究仍處于起步階段，且缺乏重要的長期安全信息，但基于MSC的療法未來有望應(yīng)用于臨床，作為治療COVID-19的替代方法。

原文檢索：
Xu X, JiangW, Chen L, et al. Evaluation of the safety and efficacy of using human menstrual blood-derived mesenchymal stromal cells in treating severe and critically ill COVID-19 patients: an exploratory clinical trial. Clin Transl Med. 2021;11:e2297. https://doi.org/10.1002/ctm2.297