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癌癥驅(qū)動(dòng)的髓系細(xì)胞功能異常

瀏覽次數(shù):2197 發(fā)布日期:2021-5-24  來(lái)源:微信公眾號(hào)- 閑談 Immunology

免疫穩(wěn)態(tài)通過髓系和淋巴系反應(yīng)的充分平衡來(lái)維持。包括癌癥在內(nèi)的慢性炎癥狀態(tài)中,這種平衡被破壞,原因是髓系細(xì)胞的快速擴(kuò)增,無(wú)法成熟為功能性炎癥細(xì)胞(中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞),從而導(dǎo)致抗腫瘤淋巴樣反應(yīng)的下降。

 

癌癥相關(guān)炎癥伴隨造血生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生,招募和激活髓系前體細(xì)胞,導(dǎo)致持續(xù)的慢性炎癥。病理性的慢性炎癥會(huì)改變髓系細(xì)胞的代謝,再加上腫瘤細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),以及缺氧誘導(dǎo)的代謝重編程,可以加劇這種代謝變化。

 

病理性髓系細(xì)胞生成

(pathologic myelopoiesis)



髓細(xì)胞生成增強(qiáng)被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)炎癥性疾病,包括癌癥的主要因素,其特征是髓系祖細(xì)胞分化異常,具有抑制功能功能障礙髓系細(xì)胞積累,包括髓系抑制細(xì)胞(MDSCs)、耐受性樹突細(xì)胞(tolerogenic dendritic cells,tDCs)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)。

造血干細(xì)胞(HSCs)在癌癥慢性炎癥刺激下持續(xù)激活,或在急性感染或者敗血癥情況下過度激活,以犧牲淋巴細(xì)胞生成為代價(jià),導(dǎo)致不成熟和功能失調(diào)的髓系細(xì)胞擴(kuò)張,包圍和耗盡抗腫瘤免疫,從而導(dǎo)致局部和系統(tǒng)性宿主免疫抑制。這種病理性的髓系細(xì)胞生成導(dǎo)致促疾病表型。

這是一個(gè)悖論,髓系細(xì)胞生成是機(jī)體抗腫瘤,抗感染的有生力量,但是異常的病理性的髓系細(xì)胞生成,卻是促進(jìn)疾病,促進(jìn)腫瘤的。

 

圖片

 

 

代謝-腫瘤相關(guān)炎癥-髓系細(xì)胞-免疫治療

 

圖片

 

肥胖和脂肪組織巨噬細(xì)胞通過釋放各種炎癥性細(xì)胞因子和脂肪因子,激活轉(zhuǎn)錄因子(PARs、RORC1/RORγ和C/EBPβ),激活影響HSC的增殖和分化,來(lái)促進(jìn)髓系細(xì)胞的擴(kuò)張。

 

腫瘤細(xì)胞可以促進(jìn)髓系細(xì)胞的擴(kuò)張,主要是通過釋放一系列的因子(CSFs, IL-1, IL-17, 和PGE2),上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子(p50NF-κB、STAT3和PU-1)。

 

癌細(xì)胞產(chǎn)生腺苷、VEGFIL-10可誘導(dǎo)iDc的腫瘤促進(jìn)表型(IL-10高/IL-12低)。然后將新出現(xiàn)的髓系細(xì)胞招募到腫瘤部位,獲得抑制劑表型(TAM、TAN、MDSC和iDC),并建立免疫抑制的腫瘤微環(huán)境(TME)。

 

腫瘤微環(huán)境中,癌細(xì)胞通過氨基酸的耗盡來(lái)積極阻礙T淋巴細(xì)胞的激活,浸潤(rùn)的髓系抑制細(xì)胞和癌細(xì)胞表達(dá)免疫抑制酶(IDO、INOS和Arg1)來(lái)協(xié)調(diào)參與此活性。特別是IDO活性,導(dǎo)致產(chǎn)生免疫抑制分解代謝物犬尿氨酸(kynurenine,Kyn),它能夠誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞的擴(kuò)張。

 

髓系抑制細(xì)胞進(jìn)一步表達(dá)免疫檢查點(diǎn)配體(如PD-L1),有助于抑制抗腫瘤免疫。肥胖的代謝也促使巨噬細(xì)胞從“M2樣”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;M1樣”,導(dǎo)致炎癥驅(qū)動(dòng)的胰島素抵抗(insulin resistance,IR)。

 

值得注意的是,肥胖和某些化療藥物(如irinotecan,etoposide,和platinum)都能誘導(dǎo)IR,干擾能量平衡,影響T細(xì)胞的激活。然而,化療也可以通過促進(jìn)癌細(xì)胞的免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)(如蒽環(huán)類、DNA破壞藥物)和清除MDSC(如docetaxel, gemcitabine, 和 5-fluorouracil)來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤免疫。

 

同時(shí),對(duì)脂肪酸氧化的抑制顯著降低脂肪酸的吸收,抑制MDSC的免疫抑制功能?傮w來(lái)講,宿主的代謝狀態(tài)、腫瘤代謝、癌癥炎癥和骨髓生成輸出質(zhì)量的交叉,強(qiáng)烈影響了對(duì)治療的反應(yīng)。

 

喵評(píng):髓系細(xì)胞本身是“好細(xì)胞”,只是癌癥驅(qū)動(dòng)產(chǎn)生的髓系細(xì)胞,沒發(fā)育好,先天不足,癌細(xì)胞又通過自身代謝,讓這些髓系細(xì)胞生存在富含腺苷,IDO的惡劣環(huán)境中,最后,這群髓系細(xì)胞就從了癌細(xì)胞,成為功能異常的“壞細(xì)胞”。近朱者赤,近墨者黑。

 

主要參考文獻(xiàn)

  1. Gabrilovich, D. I., Ostrand-Rosenberg, S. & Bronte, V. Coordinated regulation of myeloid cells by tumours. Nat. Rev. Immunol. 12, 253–268 (2012).

  2. Natoli, G. & Ostuni, R. Adaptation and memory in immune responses. Nat. Immunol. 20, 783–792 (2019).

  3. L Strauss et al.Implications of metabolism-driven myeloid dysfunctions in cancer therapy,Cellular & Molecular Immunology 2021


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