據(jù)世界衛(wèi)生組織《全球衛(wèi)生估計(jì)-2020》統(tǒng)計(jì)顯示，中風(fēng)（腦卒中）已成為全球排名第二的殺手，緊隨缺血性心臟病之后。同時(shí)，腦卒中也是引起健康成人殘疾的第一位原因，在存活者中，90%會(huì)有不同的功能缺失。這不僅給病人家庭帶來(lái)了極大的痛苦和沉重的醫(yī)療費(fèi)用，也給社會(huì)帶來(lái)了巨大的負(fù)擔(dān)。
 

腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，在已知的中風(fēng)發(fā)病機(jī)制中，動(dòng)脈閉塞引起的缺血性卒中是中風(fēng)的主要原因。在治療手段上，組織纖溶酶原激活劑（tPA）是被FDA批準(zhǔn)的缺血性或血栓性中風(fēng)的唯一治療方法，但該藥品需要在癥狀發(fā)作后三小時(shí)內(nèi)靜脈注射，治療效果才最佳。而出血性腦卒中目前還未找到有效的治療方法，病人無(wú)藥可用[1]。

在藥物基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，隨著腦卒中的動(dòng)物模型（MCAO、血管阻塞等）日益成熟，研究人員通過(guò)搭建不同動(dòng)物模型研究腦卒中的發(fā)病機(jī)制，不斷篩選和評(píng)估候選藥物，希望獲得腦卒中有效的治療方法。

但在藥物評(píng)估的實(shí)驗(yàn)中，研究人員通過(guò)腹腔、尾靜脈注射或者灌胃等全身性給藥方式對(duì)動(dòng)物進(jìn)行長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)，這種實(shí)驗(yàn)方式不僅會(huì)引起動(dòng)物應(yīng)激反應(yīng)，也會(huì)對(duì)后期藥效評(píng)價(jià)所需要的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)等可能造成影響。此外，由于血腦屏障(BBB)的存在，藥物難以輸送到大腦里，顯著降低全身給藥方式后藥物在的腦內(nèi)濃度，導(dǎo)致往往需要更多的藥量才能使藥物在腦內(nèi)達(dá)到理想的水平，這對(duì)于比較珍貴的藥物來(lái)說(shuō)就是極大的浪費(fèi)[2]。

因此，如何既能避免動(dòng)物的應(yīng)激以便每日持續(xù)給藥，又能繞過(guò)血腦屏障達(dá)到足夠高的腦內(nèi)藥物濃度就顯得尤為重要。
 

_{血腦屏障[3]}

//植入式緩釋泵-高效穩(wěn)定給藥系統(tǒng)

植入式緩釋泵可在動(dòng)物體內(nèi)恒定的釋放藥物，讓新藥藥效測(cè)試穩(wěn)定、可持續(xù)。

• 操作簡(jiǎn)便，一次埋置操作，即可實(shí)現(xiàn)最長(zhǎng)4周持續(xù)給藥。
• 持續(xù)的輸注可保持血漿內(nèi)藥物足夠的濃度以及足夠的作用時(shí)間以引起效果；
• 通過(guò)輸注配套的導(dǎo)管靶向腦區(qū)直接給藥，避免了血腦屏障帶來(lái)的藥物阻隔作用，大大減少藥物消耗。
• 持續(xù)持久的釋放藥物，減少反復(fù)抓取與注射小鼠帶來(lái)應(yīng)激刺激，保證動(dòng)物處于正常生理狀態(tài)確保實(shí)驗(yàn)的重復(fù)性。

//應(yīng)用案例

隨著緩釋泵逐漸廣泛應(yīng)用于腦卒中動(dòng)物模型的給藥研究中，輸送的藥物種類也多達(dá)幾十種，如激素、干擾RNA、生長(zhǎng)因子、通路抑制劑等。多篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明“采用緩釋泵給藥可避免過(guò)多動(dòng)物應(yīng)激，以保持血漿內(nèi)藥物濃度水平的持續(xù)恒定”。

如在探討神經(jīng)發(fā)生與腦卒中后認(rèn)知功能恢復(fù)之間的因果關(guān)系[4]文獻(xiàn)中，作者通過(guò)dMCAO模型，發(fā)現(xiàn)卒中幸存者中，患遲發(fā)卒中后癡呆的幾率高50%，需要尋找有效的治療干預(yù)來(lái)促進(jìn)腦卒中后認(rèn)知功能的恢復(fù)，但是腦卒中導(dǎo)致的認(rèn)知障礙或認(rèn)知恢復(fù)的潛在機(jī)制是不太清楚的。作者推測(cè)可能與神經(jīng)發(fā)生有關(guān)，模擬通過(guò)條件消除神經(jīng)祖細(xì)胞觀察是否會(huì)影響卒中后的認(rèn)知功能。

作者采用緩釋泵裝載更昔洛韋（GCV; 200 mg/kg/d），在卒中誘發(fā)前持續(xù)輸注4周，保證GCV效果的可持續(xù)性，有效的減少了1型（eGFP標(biāo)記）和2型（DCX標(biāo)記）神經(jīng)祖細(xì)胞。
 

為觀測(cè)腦血流量，實(shí)時(shí)檢測(cè)卒中模型指標(biāo)，作者對(duì)再灌注1h后的腦血流量進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)照組和GCV處理組的腦血流量的下降程度沒有顯著差異，提示神經(jīng)祖細(xì)胞的損失對(duì)腦卒中后腦血流灌注無(wú)不良影響。
 

瑞沃德激光散斑血流成像系統(tǒng)監(jiān)測(cè)效果
 

//總結(jié)

利用卒中動(dòng)物模型篩選、開發(fā)更有效的神經(jīng)藥物，以便治愈卒中發(fā)生后造成的神經(jīng)損傷，對(duì)科研工作者來(lái)說(shuō)仍舊任重道遠(yuǎn)。相信隨著新的研究方法、工具不斷更新，技術(shù)的進(jìn)步，腦卒中的治療這一世界難題終將會(huì)被攻克。

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1. Bruce C. V., et al. Ischaemic stroke. Nat Rev Dis Primers. 2019; 5(1):70.

2. Eduardo H, et al. Implantation of Miniosmotic Pumps and Delivery of Tract Tracers to Study Brain Reorganization in Pathophysiological Conditions. J Vis Exp. 2016; 18(107):e52932.

3. James Keaney, et al. The dynamic blood-brain barrier. FEBS J. 2015; 282(21):4067-79.

4. Chongran Sun, et al.Conditional ablation of neuroprogenitor cells in adult mice impedes recovery of poststroke cognitive function and reduces synaptic connectivity in the perforant pathway.J Neurosci. 2013; 33(44):17314-25