在經(jīng)典淋巴器官之外出現(xiàn)的淋巴組織，也稱之為異位淋巴組織/器官。因?yàn)榇嬖谟谥袠辛馨推鞴伲ǔ跫?jí)淋巴器官），外周淋巴器官（次級(jí)淋巴器官）之外，也稱之為三級(jí)淋巴器官（tertiary lymphoid organs）。


異位淋巴器官被證實(shí)參與了慢性炎癥性疾�。ò�括自身免疫性疾�。┮约澳[瘤免疫微環(huán)境。


解剖學(xué)上，第三淋巴器官多定位于胚胎發(fā)育不易發(fā)生淋巴組織的器官，如腦膜、唾液腺、腎臟、血管、心臟、滑膜等。

 

異位淋巴組織發(fā)生

 

與正常淋巴組織發(fā)育不同，在缺乏前體LTi細(xì)胞的情況下，第三級(jí)淋巴器官也開始出現(xiàn)。

 

起始階段（Initiation）
異位淋巴組織生成的起始階段是由一種局部炎癥微環(huán)境驅(qū)動(dòng)的，主要參與的免疫細(xì)胞包括：分泌IL-17的CD4+細(xì)胞，、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、γδT細(xì)胞和ILC3等。
這些免疫細(xì)胞與成纖維細(xì)胞、血管周圍成纖維細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞形成緊密連接，釋放細(xì)胞因子如IFN-γ、IL-1β、TNF等。這些細(xì)胞因子促進(jìn)粘附分子表達(dá)以及趨化因子（即CXCL12、CXCL13、CCL19和CCL21）釋放，創(chuàng)建淋巴結(jié)構(gòu)形成的基礎(chǔ)空間環(huán)境。

歸巢階段（Homing）
釋放的趨化因子，招募趨化T細(xì)胞，B細(xì)胞等更多的免疫細(xì)胞至炎癥局部三級(jí)淋巴器官形成空間，基質(zhì)細(xì)胞等持續(xù)釋放淋巴細(xì)胞存活細(xì)胞因子等（BAFF，IL-7，CXCL12），支持遷移過來的淋巴細(xì)胞持續(xù)存活，活化，增殖形成異位淋巴器官。

維持異位淋巴組織（Maintenance）

激活的B細(xì)胞和T細(xì)胞釋放LTα1β2，駐留的間質(zhì)細(xì)胞、浸潤巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和其他實(shí)質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子（CCL19/21，CXCL12/13），F(xiàn)DCs促進(jìn)生發(fā)中心形成，高親和力抗體產(chǎn)生。B細(xì)胞也產(chǎn)生FDCs分化需要的 LTα1β2。
 

B細(xì)胞、T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞向三級(jí)巴組織的募集，激活內(nèi)皮細(xì)胞的高內(nèi)皮微靜脈樣表型。
在胚胎和新生兒時(shí)期，高內(nèi)皮微靜脈在所有次級(jí)淋巴器官中發(fā)育，對(duì)啟動(dòng)和維持免疫反應(yīng)至關(guān)重要，因?yàn)樗鼈儚难�液中提取幼稚和記憶淋巴�?xì)胞，并將它們輸送到淋巴結(jié)內(nèi)的抗原呈遞細(xì)胞。
 

這些有助于淋巴細(xì)胞存活和/或增殖的細(xì)胞因子，自身抗體（Auto-Abs）等，為異位第三淋巴器官的維持創(chuàng)造一個(gè)生態(tài)位。

炎癥性疾病異位淋巴組織特征

慢性炎癥性疾病，動(dòng)脈粥樣硬化，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，Sjögren綜合癥，多發(fā)性硬化癥等，都存在著異位淋巴組織。

 

相關(guān)的藥物靶點(diǎn)

 

從發(fā)生基礎(chǔ)來看，細(xì)胞因子（IL-17/22/23，BAFF）為主要藥物開發(fā)靶點(diǎn)。部分藥物開發(fā)及上市情況見下表。

 

 

喵評(píng)：異位淋巴組織（三級(jí)淋巴器官）是對(duì)疾病局部的免疫環(huán)境的重新解讀。

 

參考文獻(xiàn)

1. Luca Antonioli et al，Ectopic Lymphoid Organs and Immune-Mediated Diseases: Molecular Basis for Pharmacological Approaches，Trends in Molecular Medicine, Month 2020

2. Michele Bombardieri et al，Ectopic lymphoid neogenesis in rheumatic autoimmune diseases，Nat Rev Rheumatol . 2017 Mar;13(3):141-154.