熱量限制(Caloric restriction，CR)是指在沒有營養(yǎng)不良或不缺乏維生素、礦物質(zhì)或氨基酸的情況下，減少熱量攝入。好處包括延長壽命、改善代謝狀況，以及減少心血管疾病、神經(jīng)退行性變、基本炎癥水平和某些類型癌癥的發(fā)病率。

CR對CD4和CD8記憶T細(xì)胞的遷移、內(nèi)在細(xì)胞狀態(tài)和功能有顯著的影響。

在小鼠中，50%的CR可以誘導(dǎo)循環(huán)記憶T細(xì)胞從次級淋巴組織和血液重新分布到骨髓(BM)。CR期間，幼稚的B細(xì)胞和單核細(xì)胞也會在BM中積累，這個Niche可能作為免疫細(xì)胞的“避風(fēng)港”或“代謝避難所”。

記憶T細(xì)胞的再分配是由類固醇激素、糖皮質(zhì)激素協(xié)調(diào)，它們可以誘導(dǎo)BM同源受體CXCR4在T細(xì)胞上的表達(dá)。與此同時，在CR期間對BM進(jìn)行了大量的重塑，以富集T細(xì)胞營養(yǎng)因子、紅細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，所有這些都能協(xié)同招募、保留和保護(hù)記憶T細(xì)胞。

在CR治療過程中，BM脂肪細(xì)胞是一個重要的激素來源，可以彌補(bǔ)外周白脂肪組織(WAT)的損失。外周WAT是感染清除后記憶T細(xì)胞主要儲存部位。在外周WAT中，記憶T細(xì)胞表現(xiàn)穩(wěn)態(tài)增殖增加，增強(qiáng)的效應(yīng)功能和脂肪酸的利用。

 

飲食限制誘導(dǎo)記憶T細(xì)胞回到骨髓（文獻(xiàn)1）

 

雖然CR對宿主的生理學(xué)產(chǎn)生了一些有益的改變，在這種背景下，降低mTOR信號可能是增強(qiáng)記憶T細(xì)胞功能的核心。rapamycin降低mTOR信號，可誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入CR狀態(tài)，在病毒感染時足以增強(qiáng)記憶T細(xì)胞的發(fā)展、維持和保護(hù)功能。

 

總的來說，低食物攝入和充足的營養(yǎng)，可能是促進(jìn)壽命和一般健康狀況的理想狀態(tài)。但是CR期間，記憶T細(xì)胞所使用的代謝途徑和燃料來源仍然不清楚；此外CR的持續(xù)時間和程度，也沒有系統(tǒng)評估；CR的干預(yù)方式；使用年齡(老年顯示CR沒有明顯效果），因而合理使用依舊需要大量研究。

 

營養(yǎng)不良和食物代謝物減少

 

雖然減少熱量攝入，會增加記憶T細(xì)胞的功能，但如果食物攝入嚴(yán)重減少，營養(yǎng)不足就會嚴(yán)重危害免疫系統(tǒng)。營養(yǎng)不良與慢性感染、低級別炎癥狀態(tài)、腸道滲透性增加和腸道微生物群的生物失調(diào)相關(guān)。

 

飲食蛋白質(zhì)嚴(yán)重減少（0.6%，對照飲食為18%），導(dǎo)致蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)不良( protein energy malnutrition，PEM)，大大降低記憶CD8T細(xì)胞長期存在的能力。

 

膳食代謝產(chǎn)物，如絲氨酸是效應(yīng)CD8T細(xì)胞增殖和功能所必需的。在無絲氨酸飲食的條件下的T細(xì)胞激活，記憶T細(xì)胞的發(fā)育會減少。在增殖過程中，絲氨酸是合成核苷酸所必需的，這突出了該代謝物在T細(xì)胞生物學(xué)中的基本作用。其他促進(jìn)T細(xì)胞激活的代謝物還包括蛋氨酸。L-精氨酸調(diào)節(jié)CD4T細(xì)胞的幾種代謝途徑。

 

亮氨酸促進(jìn)T細(xì)胞激活和抗腫瘤活性（文獻(xiàn)2）

 

飲食誘導(dǎo)肥胖

 

肥胖與代謝綜合征和慢性低等級炎癥有關(guān)�？梢源_認(rèn)，肥胖會引起異常的T細(xì)胞激活和T細(xì)胞記憶反應(yīng)。但是到底是有利還是有弊，需要看具體的場景。肥胖引起的記憶T細(xì)胞促炎癥的特點(diǎn)，會引起機(jī)體免疫病理損傷；但是促炎癥的特點(diǎn)，在某些條件下可以增強(qiáng)抗腫瘤的治療效果。

PD-1/PD-L1阻斷，高BMI組PFS和OS更高（文獻(xiàn)4）

 

膳食纖維

 

膳食的攝入量和成分是導(dǎo)致腸道微生物群改變的主要原因。微生物群包括數(shù)以億種與人類共同進(jìn)化的有益細(xì)菌，幾乎影響了宿主生理學(xué)的所有方面。
腸道微生物群能夠?qū)⑸攀忱w維的成分消化成短鏈脂肪酸(SCFAs)。食用高纖維的飲食對健康有益，如預(yù)防肥胖、結(jié)腸癌、十二指腸潰瘍、糖尿病、中風(fēng)、高血壓和心血管疾病。
在免疫反應(yīng)方面，醋酸、丙酸和丁酸鹽由菌群大量產(chǎn)生，具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用，對各種CD4T細(xì)胞群的發(fā)育和功能至關(guān)重要。
微生物群產(chǎn)生的SCFAs可以輔助CD8+T細(xì)胞激活，及向記憶CD8T細(xì)胞的發(fā)育，并維持期存活。代謝產(chǎn)生的丁酸鹽至關(guān)重要，通過促進(jìn)效應(yīng)CD8+T細(xì)胞中的線粒體氧化代謝，誘導(dǎo)記憶程序。

 

SCFAs激活T細(xì)胞，促進(jìn)記憶表型發(fā)育（文獻(xiàn)3）

 

喵評：平衡飲食是關(guān)鍵。過多過少，偏向飲食都要糾正。

 

 

主要參考文獻(xiàn)

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2. Geiger, R.; Rieckmann, J.C.; Wolf, T.; Basso, C.; Feng, Y.; Fuhrer, T.; Kogadeeva, M.; Picotti, P.; Meissner, F.; Mann, M.; et al. L-Arginine Modulates T Cell Metabolism and Enhances Survival and Anti-tumor Activity. Cell 2016, 167, 829–842.e13.

3. Bachem et al.,Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids Promote the Memory Potential of Antigen-Activated CD8+ T Cells 2019, Immunity 51, 285–297

4. Wang, Z.; Aguilar, E.G.; Luna, J.I.; Dunai, C.; Khuat, L.T.; Le, C.T.; Mirsoian, A.; Minnar, C.M.; Stoffel, K.M.; Sturgill, I.R.; et al. Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade. Nat. Med. 2019, 25, 141–151