Necroptosis是一種調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡（regulated cell death，RCD)，具有壞死的基因分子特征，形態(tài)上類似于意外壞死（如細(xì)胞器膨脹、質(zhì)膜破裂、細(xì)胞裂解和細(xì)胞內(nèi)成分的泄漏），但是分子途徑區(qū)別于意外壞死。Necroptosis與Apoptosis共用相同的細(xì)胞外受體復(fù)合物，但是下游分子途徑不同。


Necroptosis與Apoptosis

外在細(xì)胞凋亡途徑和和Necroptosis的多個(gè)成分是共同的，比如啟動(dòng)受體復(fù)合物，因?yàn)榇蠖鄶?shù)正常細(xì)胞的“默認(rèn)設(shè)置”是參與外在細(xì)胞凋亡，因?yàn)樗�不太可能發(fā)生炎癥。

然而，當(dāng)由于遺傳、分子或藥物干擾而未能引發(fā)外在細(xì)胞凋亡時(shí)，那么最初旨在觸發(fā)細(xì)胞凋亡的促死信號(hào)，現(xiàn)在就會(huì)引發(fā)Necroptosis。

Necroptosis也是有細(xì)胞膜的死亡受體（TNFR1, DR4/5, FAS receptor）觸發(fā)，也可由模式識(shí)別受體（pattern-recognition receptors，PRRs)啟動(dòng)。下游則由三個(gè)促Necroptosis分子調(diào)控：MLKL（ mixed lineage kinase domain-like pseudo kinase），RIPK1（receptor interacting serine/threonine kinase 1）, RIPK3 。這些分子可以作為潛在的生物標(biāo)志物。

現(xiàn)在研究最多的誘導(dǎo)分子是TNF，其結(jié)合TNFR，啟動(dòng)復(fù)合物１的形成。復(fù)合物１包含RIPK1,TRADD,cIAP1/2,CYLD,TRAF2及其他蛋白，是細(xì)胞命運(yùn)的重要檢查點(diǎn)，根據(jù)環(huán)境（應(yīng)激水平、刺激強(qiáng)度、信號(hào)振幅、細(xì)胞類型、疾病環(huán)境、藥理學(xué)和生理情況），形成不同的復(fù)合物2（復(fù)合物2a,b,c），進(jìn)而決定細(xì)胞不同命運(yùn)：凋亡或壞死凋亡。

 

 

Necroptosis與炎癥

 

Necroptosis通過壞死體促進(jìn)細(xì)胞腫脹和質(zhì)膜坍塌，最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器和生物分子溢出到細(xì)胞外環(huán)境。這些釋放的細(xì)胞內(nèi)生物分子，并不局限于壞死前產(chǎn)生或存在的危險(xiǎn)信號(hào)，如損傷相關(guān)分子模式／DAMP（隱藏在正常細(xì)胞內(nèi)，并執(zhí)行非免疫功能；但在細(xì)胞死亡后釋放以執(zhí)行免疫功能，如趨化吞噬和免疫細(xì)胞激活）。

Necroptosis即使在壞死活動(dòng)期間，也能在相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)維持轉(zhuǎn)錄和翻譯活動(dòng)。這使得垂死細(xì)胞能夠產(chǎn)生各種Necroptosis特異性炎癥因子和細(xì)胞因子（如IL6），內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)失去質(zhì)膜完整性后，細(xì)胞因子產(chǎn)生仍然可以保持相當(dāng)長時(shí)間。

Necroptosis與腫瘤免疫

腫瘤的免疫特征，如淋巴細(xì)胞耗竭、免疫沉默、炎癥、TGF－β、抑制性免疫細(xì)胞等，伴隨著急劇的分子（如抗原性和免疫原性)、細(xì)胞(髓系Vs淋巴系,豐富Vs耗盡) 和組織水平(如免疫細(xì)胞富集或免疫細(xì)胞排斥環(huán)境）紊亂。

 

Necroptosis炎癥的抗腫瘤和促腫瘤效應(yīng)機(jī)制

 

癌細(xì)胞的Necroptosis有望通過在腫瘤微環(huán)境中釋放DAMP、細(xì)胞因子和/或趨化因子, 形成炎性的免疫微環(huán)境，產(chǎn)生促進(jìn)腫瘤或者抗腫瘤效應(yīng)。

 

necroptotic的腫瘤細(xì)胞吸引巨噬細(xì)胞和DC細(xì)胞，而這些細(xì)胞被DAMPs和細(xì)胞因子激活。激活的DC細(xì)胞遷移到淋巴結(jié)，并激活naive的CD4和CD8 T細(xì)胞。Naive T細(xì)胞激活分化為效應(yīng)T細(xì)胞離開淋巴結(jié)，重新進(jìn)入血液循環(huán)，并浸潤到腫瘤組織，產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。RIPK3可以誘導(dǎo)細(xì)胞因子分泌，激活NKT細(xì)胞，產(chǎn)生殺傷腫瘤活性。

 

necroptotic的腫瘤細(xì)胞也會(huì)吸引髓系抑制細(xì)胞（MDSCs）和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs），產(chǎn)生腫瘤相關(guān)的免疫抑制。

 

necroptotic的腫瘤細(xì)胞也可以促進(jìn)血管的生成、癌癥的增殖和轉(zhuǎn)移，并結(jié)合反應(yīng)氧(ROS)和反應(yīng)氮中間體(RNI)的釋放，從而促進(jìn)基因組的不穩(wěn)定，促進(jìn)腫瘤發(fā)展。

 

喵評：壞死，不同凋亡模式，壞死凋亡等精準(zhǔn)細(xì)胞分子機(jī)制的理解，對于合理利用開發(fā)新型抗腫瘤治療策略，避免促腫瘤威脅�，F(xiàn)在的一些治療策略，具有誘導(dǎo)壞死凋亡的作用。

 

 

主要參考文獻(xiàn)

1. Jenny Sprooten et al, Necroptosis in Immuno-Oncology and Cancer Immunotherapy,Cells 2020, 9, 1823; doi:10.3390/cells9081823

2.  

   Xie, Y.; Zhao, Y.; Shi, L.; Li,W.; Chen, K.; Li, M.; Chen, X.; Zhang, H.; Li, T.; Matsuzawa-Ishimoto, Y.; et al. Gut epithelial TSC1/mTOR controls RIPK3-dependent necroptosis in intestinal inflammation and cancer.J. Clin. Investig. 2020, 130, 2111–2128.

3. Wang, R.; Li, H.; Wu, J.; Cai, Z.-Y.; Li, B.; Ni, H.; Qiu, X.; Chen, H.; Liu, W.; Yang, Z.-H.; et al. Gut stem cell necroptosis by genome instability triggers bowel inflammation. Nature 2020, 580, 386–390

4. Schneider, A.T.; Gautheron, J.; Feoktistova, M.; Roderburg, C.; Loosen, S.H.; Roy, S.; Benz, F.; Schemmer, P.; Büchler,M.W.; Nachbur, U.; et al. RIPK1 Suppresses a TRAF2-Dependent Pathway to Liver Cancer. Cancer Cell 2017, 31, 94–109