HMGB 1與免疫應(yīng)答
人類HMGB 1在細(xì)胞對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)中起著重要作用，在許多疾病狀態(tài)中起著重要作用，包括但不限于傳染病、缺血、免疫紊亂、神經(jīng)退行性疾病和癌癥。
持續(xù)不斷的冠狀病毒大流行的嚴(yán)重程度導(dǎo)致COVID-19的研究呈指數(shù)上升，最近的結(jié)果和評(píng)論表明HMGB 1在COVID-19病理炎癥反應(yīng)調(diào)控中的作用.
 
我們將在此審查兩個(gè)主要關(guān)注領(lǐng)域：
 
HMGB 1在SARS-CoV-24復(fù)制中的作用
HMGB 1在COVID-19治療中的潛在作用
 
由于HMGB 1是調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)感染的免疫反應(yīng)的關(guān)鍵，人們也可以想象，當(dāng)感染的患者已經(jīng)有高血壓、糖尿病、冠心病和癌癥等潛在的健康狀況時(shí)，它在COVID-19病理學(xué)中的作用尤其重要，HMBG 1在這些疾病中發(fā)揮其影響。例如，在癌癥中，HMGB 1既具有抑癌作用，又可作為致癌的誘導(dǎo)劑。現(xiàn)在，不幸的是，高達(dá)94%的COVID-19死亡病例是有共同疾病的患者，那么這里到底會(huì)發(fā)生什么，HMGB 1在抗擊當(dāng)前的大流行中能發(fā)揮作用嗎？
 
HMGB 1及其在健康和疾病中的關(guān)鍵地位。然而，更具體的答案可以幫助我們了解人類HMGB 1在SARS-CoV-2感染中的作用和最終的臨床結(jié)果，我們首先轉(zhuǎn)向最近的研究，強(qiáng)調(diào)HMGB 1在SARS-CoV-2復(fù)制中的重要性。
 
HMGB 1與SARS-CoV-2病毒復(fù)制
由于HMGB 1在免疫應(yīng)答中起著至關(guān)重要的作用，因此，如果我們能更多地了解HMGB 1在COVID-19感染中的潛在作用，我們可能會(huì)發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)，并有助于我們對(duì)TAIL發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)。為此，魏先生等人最近執(zhí)行了一個(gè)全基因組crispr篩選尋找sars-cov-2感染的潛在宿主基因.
 
病毒進(jìn)入是SARS-CoV-2生命周期的第一階段，是由病毒尖峰蛋白介導(dǎo)的.尖峰蛋白的受體結(jié)合域與細(xì)胞表面受體：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE 2)結(jié)合。然后，冠狀病毒尖峰蛋白在進(jìn)入前經(jīng)歷兩個(gè)蛋白質(zhì)水解處理步驟。在病毒膜融合后，病毒RNA被釋放到細(xì)胞質(zhì)中，在細(xì)胞質(zhì)中被翻譯，并在組裝和發(fā)芽之前建立病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄復(fù)合物。
 
基因組范圍的CRISPR篩選是一種有效的方法，可以識(shí)別感染過(guò)程中各個(gè)步驟所必需的宿主基因。
 
因此，這種篩選可能被用于了解COVID-19的發(fā)病機(jī)制，揭示宿主易感性的變化，并確定新的宿主導(dǎo)向療法，這些療法可能對(duì)當(dāng)前和未來(lái)的大流行冠狀病毒都有療效。
 
使用CRISPR篩選等人成功地鑒定了已知的SARS-CoV-2宿主因子，包括受體ACE 2和蛋白酶組織蛋白酶L。此外，他們還發(fā)現(xiàn)了新的親病毒基因和途徑，包括SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β信號(hào)通路的關(guān)鍵成分，并發(fā)現(xiàn)這些途徑的小分子抑制劑可防止SARS-CoV-2誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。
 
他們研究的一個(gè)主要結(jié)論是HMGB 1是SARS-CoV-2復(fù)制的關(guān)鍵.相反，組蛋白H3.3伴侶復(fù)合物的丟失使細(xì)胞對(duì)病毒所致的死亡產(chǎn)生敏化作用.因此，這項(xiàng)強(qiáng)有力的研究已經(jīng)揭示了SARS-CoV-2的潛在治療靶點(diǎn)，以及可能調(diào)控COVID-19發(fā)病的宿主基因。

HMGB 1拼圖中的另一塊
COVID-19臨床表現(xiàn)多樣。雖然大多數(shù)病人無(wú)癥狀或表現(xiàn)出輕至中度癥狀，但大約15%的患者進(jìn)展為嚴(yán)重肺炎，約5%的病人因急性呼吸窘迫綜合征、膿毒性休克和/或多器官衰竭而最終被送入重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)。ICU病人對(duì)目前可用的治療反應(yīng)很差，死亡率很高。不足確定致命結(jié)果的決定因素是主要障礙之一。對(duì)嚴(yán)重COVID-19患者預(yù)后的改善。
 
有人假設(shè)Alarmins S100A8/A9和HMGB 1顯著參與COVID-19的發(fā)生但直到最近還沒(méi)有研究證明這一點(diǎn)。但確定了S100A8/A9和HMGB 1在進(jìn)展到致命結(jié)果中的作用，并為COVID-19患者制定了臨床相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。
 
他們的發(fā)現(xiàn)意義重大。普通病房治療的COVID-19患者S100A8/A9水平升高(P=0.033)，HMGB 1水平升高(P>0.9999)，提示S100A8/A9是一種比HMGB 1對(duì)SARS-CoV-2感染更敏感的alarmin。而S100A8/A9和HMGB 1在ICU患者中的細(xì)胞外水平明顯高于非ICU患者。與存活的患者相比，具有致命結(jié)果的患者的結(jié)果相似，表明S100A8/A9和HMGB 1的顯著升高與高死亡率有關(guān)。
 
當(dāng)觀察血清S100A8/A9或HMGB 1水平時(shí)，12種細(xì)胞因子與S100A8/A9和HMGB 1同時(shí)相關(guān)。有趣的是，3種髓系趨化因子IL-8、MCP-3和MCP-1是與S100A8/A9和HMGB 1同時(shí)相關(guān)的最顯著細(xì)胞因子，P值最低(P<0.0001)。S100A8/A9和HMGB 1在COVID-19患者血清中過(guò)度表達(dá)與細(xì)胞因子風(fēng)暴明顯相關(guān)。