基因突變導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)，增殖，死亡，是癌癥的一個(gè)重要表現(xiàn)。

基因突變產(chǎn)生了大量的新生抗原，觸發(fā)抗腫瘤的先天免疫和適應(yīng)性免疫。經(jīng)典理論認(rèn)為針對(duì)腫瘤新生抗原的適應(yīng)性免疫發(fā)生在次級(jí)淋巴器官（secondary lymphoid organs，SLOs）。

現(xiàn)在越來(lái)越多的研究顯示，除了SLOs之外，抗腫瘤適應(yīng)性免疫也發(fā)生在腫瘤內(nèi)部形成的類淋巴組織中，稱之為三級(jí)淋巴組織（tertiary lymphoid structures ，TLSs)，也成為異位淋巴樣組織（ectopic lymphoid-like structure ，ELS)。

癌癥局部的三級(jí)淋巴組織染色（文獻(xiàn)1）

01

三級(jí)淋巴組織形成

三級(jí)淋巴組織形成（文獻(xiàn)1）

 

早期浸潤(rùn)到腫瘤局部的淋巴細(xì)胞，以及局部的基質(zhì)細(xì)胞釋放趨化因子CXCL13以及促進(jìn)淋巴細(xì)胞發(fā)育及功能的IL-7，招募淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞（lymphoid tissue inducer，LTi）到腫瘤局部，LTi細(xì)胞是淋巴組織形成的關(guān)鍵細(xì)胞。而Th17，B細(xì)胞和M1巨噬細(xì)胞在有些情況下也可以代替LTi細(xì)胞，啟動(dòng)淋巴組織的形成。

 

LTi細(xì)胞的LTβR和基質(zhì)細(xì)胞的LTα1β2相互結(jié)合，觸發(fā)基質(zhì)細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGFC），從而促進(jìn)高內(nèi)皮靜脈（high endothelial venule ，HEV)的發(fā)育。此外基質(zhì)細(xì)胞分泌黏附分子：血管細(xì)胞粘附分子1（VCAM1），細(xì)胞間粘附分子1（ICAM1），粘膜地址素細(xì)胞黏附分子1（MADCAM1）。

 

LTβ–LTβR結(jié)合，以及LTi細(xì)胞分泌IL-17激活基質(zhì)細(xì)胞的IL-17R，在此兩重作用之下， 基質(zhì)細(xì)胞分泌一些列趨化因子（CXCL12, CXCL13, CCL19，CCL21），這些趨化因子誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞表達(dá)LTα1β2，且從附近的高內(nèi)皮靜脈招募淋巴細(xì)胞，并控制他們進(jìn)入B細(xì)胞區(qū)和T細(xì)胞區(qū)。一部分Th細(xì)胞分化為T(mén)fh細(xì)胞，協(xié)助三級(jí)淋巴組織的形成。

02

腫瘤三級(jí)淋巴組織的細(xì)胞構(gòu)成和功能

 

類似于次級(jí)淋巴器官，三級(jí)淋巴組織包含T細(xì)胞區(qū)和B細(xì)胞區(qū)

T細(xì)胞區(qū)：由T細(xì)胞，DC細(xì)胞和成纖維網(wǎng)狀細(xì)胞組成

B細(xì)胞區(qū)：包含生發(fā)中心，漿細(xì)胞，抗體和腫瘤抗原形成的免疫復(fù)合物，濾泡DC

 

三級(jí)淋巴組織產(chǎn)生效應(yīng)T細(xì)胞和B細(xì)胞，可以在腫瘤局部直接殺死腫瘤細(xì)胞，或者通過(guò)ADCC和CDC效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞。

 

在三級(jí)淋巴組織的中樞記憶T細(xì)胞和B細(xì)胞，同時(shí)還擔(dān)負(fù)監(jiān)測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移的職責(zé)。

 

靠近腫瘤的三級(jí)淋巴組織的淋巴細(xì)胞則是腫瘤前體細(xì)胞或者腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境，在腫瘤復(fù)發(fā)中有一定作用。

03

預(yù)后不良腫瘤的三級(jí)淋巴組織恢復(fù)

 

對(duì)于免疫治療耐受，預(yù)后不良的腫瘤，通常缺乏正常的三級(jí)淋巴組織。因而通過(guò)不同的手段恢復(fù)正常三級(jí)淋巴組織，是重要的免疫治療策略。

 

免疫忽視腫瘤

 

也是缺少三級(jí)淋巴組織的冷腫瘤，通常通過(guò)溶瘤病毒，放療化療，靶向治療，裂解腫瘤，，釋放腫瘤抗原，觸發(fā)三級(jí)淋巴組織的形成。

 

免疫耗竭的腫瘤

 

腫瘤局部的淋巴細(xì)胞表達(dá)免疫檢查點(diǎn)，使得浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞耗竭，成為免疫無(wú)能細(xì)胞。免疫檢查點(diǎn)抑制劑被用于恢復(fù)耗竭的免疫細(xì)胞，免疫功能，促進(jìn)三級(jí)淋巴組織的正常化。

 

免疫抑制型腫瘤

 

腫瘤局部大量的抑制性免疫細(xì)胞，如MDSC，Treg等，形成抑制性免疫微環(huán)境�？梢酝ㄟ^(guò)抗腫瘤血管生成，減少相關(guān)抑制性免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，清除抑制性免疫細(xì)胞（如Roche正在開(kāi)發(fā)的選擇性CD25抗體藥物清除Treg）。

 

結(jié)語(yǔ)

三級(jí)淋巴組織（異位淋巴組織）是對(duì)腫瘤的免疫微環(huán)境更加精準(zhǔn)的描述。觸發(fā)三級(jí)淋巴組織形成，恢復(fù)惡性腫瘤的三級(jí)淋巴組織，是腫瘤免疫治療全新策略組合。

 

主要參考文獻(xiàn)
1.Catherine Sautès- Fridman et al，Tertiary lymphoid structures in the era of cancer immunotherapy，Nature reviews cancer，https://doi.org/10.1038/s41568-019-0144-6