兩大小鼠模型在免疫治療領(lǐng)域作為先行軍的應(yīng)用
免疫療法代表了癌癥治療方法的重大飛躍，但是仍有部分患者因藥物有效率低無法得到有效的治療。合適的臨床前藥效研究模型，可以加速免疫藥物研發(fā)和開發(fā)新型治療組合，最大程度減少臨床試驗失敗。基因人源化小鼠和免疫系統(tǒng)人源化小鼠可謂嚙齒動物界的“兩大神獸”，深受藥物研究者的青睞。為了更大限度的模擬人體疾病與免疫系統(tǒng)的相互作用，研究者在免疫缺陷小鼠體內(nèi)移植入人造血干細(xì)胞或功能性的淋巴細(xì)胞,使其具有人的免疫功能，稱為免疫系統(tǒng)人源化小鼠/免疫系統(tǒng)重建小鼠。它在腫瘤免疫治療藥物的研發(fā)與臨床前評估方面也頗有前景。
免疫系統(tǒng)人源化小鼠模型分類
表1 不同免疫系統(tǒng)人源化小鼠模型的特點
注：Hu-PBL：人外周血淋巴細(xì)胞；Hu-PBL/PBMC：人外周血單核細(xì)胞；Hu-Hu-CD34+HSC：人造血干細(xì)胞；Hu-BLT：人骨髓、肝臟、胸腺；GVHD：移植物抗宿主病
免疫系統(tǒng)人源化小鼠模型在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用
免疫系統(tǒng)人源化小鼠模型在免疫治療和免疫研究中，特別是在腫瘤治療上有重要作用，能夠研究人免疫細(xì)胞介導(dǎo)的人體組織免疫排斥，評估藥物的治療潛力，也可以針對患者腫瘤提供治療方案預(yù)測。多種新型療法如細(xì)胞治療、免疫檢查點抑制劑治療以及與其他免疫療法組合等，都可以此作為臨床前評價模型。
應(yīng)用于細(xì)胞治療藥物的藥效和早期毒性評估
1）CAR-T治療中的應(yīng)用
CAR-T療法是應(yīng)用患者自身的T淋巴細(xì)胞，經(jīng)嵌合抗原受體修飾，體外擴(kuò)增后再次回輸入患者體內(nèi)，從而識別并攻擊自身的腫瘤細(xì)胞。2017年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了首項針對B細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞性白血病的CAR-T治療，但是CAR-T在實體腫瘤的治療中應(yīng)用較少。目前免疫系統(tǒng)人源化小鼠模型已應(yīng)用于各種CAR設(shè)計的抗腫瘤藥效評估。
圖2. CAR-T細(xì)胞治療在免疫系統(tǒng)人源化腫瘤小鼠模型的臨床前評估[3]
Daniel Abate-Daga等利用Hu-PBL模型評估 PSCA CAR-T細(xì)胞藥效（圖3），表明對胰腺癌患者有治療潛力。2020年 Precigen公司在AACR年會上公布了PRGN-3005 UltraCAR-TTM的臨床前結(jié)果，其對SK-OV-3卵巢癌模型有明顯的特異性抗腫瘤作用。
圖3. PSCA CARs 有效治療建立的腫瘤模型[4]
2）NK細(xì)胞治療中的應(yīng)用
Neuroblastoma Model.Liu等分離臍帶血來源的NK細(xì)胞，經(jīng)CAR轉(zhuǎn)導(dǎo)（編碼抗CD19、IL-15（NK細(xì)胞持久性的關(guān)鍵細(xì)胞因子）和iC9自殺基因），利用免疫系統(tǒng)人源化小鼠評估發(fā)現(xiàn)其對Raji淋巴瘤具有較強(qiáng)的抗腫瘤效果；且在CAR-NK細(xì)胞具有毒性的情況下，能夠通過激活自殺基因快速消除體內(nèi)的CAR-NK細(xì)胞。該藥物正在進(jìn)行臨床實驗（NCT03690310）[6]。
腫瘤免疫抗體藥物研究中的應(yīng)用
圖4. PF-05082566在體內(nèi)抑制PC3前列腺腫瘤生長
圖5.KM2760在Hu-PBMC CTCL模型體內(nèi)有良好抗腫瘤活性[8]
圖6.REGN1979抑制小鼠體內(nèi)腫瘤生長[9]
免疫聯(lián)合治療中的應(yīng)用
Suarez等[11]在轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）的人源化小鼠模型中使用CAR-T細(xì)胞和免疫檢查點抑制劑進(jìn)行聯(lián)合治療。這些靶向人抗碳酸酐酶IX（CAIX）的CAR-T細(xì)胞經(jīng)改造后可分泌人抗PD-L1抗體,阻斷PD-1和PD-L1相互作用。與僅使用CAR-T細(xì)胞處理組相比,聯(lián)合免疫檢查點阻斷方法可有效增強(qiáng)抗腫瘤效力，可觀察到PD-1、TIM-3和LAG-3表達(dá)降低。Wege等[12]的研究表明，曲妥珠單抗和IL-15聯(lián)合使用可誘導(dǎo)HER2陽性乳腺腫瘤的消除，但也會導(dǎo)致與T細(xì)胞過度活化相關(guān)的致命副作用。免疫系統(tǒng)人源化小鼠模型是免疫聯(lián)合治療的優(yōu)質(zhì)評價模型，展現(xiàn)出更多治療結(jié)果以及副作用預(yù)示，為免疫聯(lián)合治療方法開發(fā)提供更有效的依據(jù)。
圖7. 分泌PD-L1抗體的CAR-T細(xì)胞在人原位ccRCC模型中的抗腫瘤作用
圖8.基于人HSC重建的HER2陽性乳腺癌小鼠模型研究IL-15和曲妥珠單抗聯(lián)合治療
免疫治療已經(jīng)成為目前癌癥研究的熱門方向,免疫系統(tǒng)人源化小鼠模型是評估新療法、研究聯(lián)合治療方法以及指導(dǎo)個性化免疫治療的有效工具。展示了更多癌癥免疫治療的基本機(jī)制，并且為臨床前藥效研究提供數(shù)據(jù)。雖然目前免疫系統(tǒng)人源化小鼠無法全面展示人免疫系統(tǒng)的反應(yīng)機(jī)制，但隨著模型的不斷優(yōu)化升級，將成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域不可或缺的重要工具。
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