藥物穩(wěn)定性是指其保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)特性的能力。穩(wěn)定性研究是基于對(duì)原料藥或制劑及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究和理解，通過(guò)設(shè)計(jì)試驗(yàn)獲得原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和有效期/復(fù)檢期的確定提供支持性信息。




穩(wěn)定性研究始于藥品研發(fā)的初期，并貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過(guò)程。穩(wěn)定性研究是原料藥或制劑質(zhì)量控制研究的重要組成部分，其是通過(guò)設(shè)計(jì)一系列的試驗(yàn)來(lái)揭示原料藥和制劑的穩(wěn)定性特征。

在國(guó)內(nèi)進(jìn)行藥物的穩(wěn)定性研究時(shí)，主要按照的法規(guī)和指南是：現(xiàn)行藥典化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，ICH-Q1A 新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)和Q1B 新原料藥和制劑藥物的光穩(wěn)定性試驗(yàn)。有關(guān)新劑型和生物技術(shù)產(chǎn)品/生物制品的指南，分別是 ICH Q1C 和 ICH Q5C。關(guān)于計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的法規(guī)和指南則主要是美國(guó) FDA 21 CFR part 11。

穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是提供原料藥或制劑在各種環(huán)境因素如溫度、濕度和光照等條件影響下，其質(zhì)量隨時(shí)間是如何變化的，并且由此建立原料藥的復(fù)驗(yàn)期或制劑/生物制品的有效期和推薦的貯存條件。穩(wěn)定性試驗(yàn)箱（或叫做恒溫恒濕箱）即是這樣一種設(shè)備，提供藥品藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)所需的各種環(huán)境條件，如溫度、濕度和光照，在穩(wěn)定性研究中是必不可少的一類(lèi)設(shè)備。

在國(guó)外，穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的研發(fā)和生產(chǎn)已有數(shù)十年的時(shí)間，按容積大小分，一般分為Reach-In探入式和Walk-In步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱。在國(guó)內(nèi)，按容積大小分，則分為穩(wěn)定性試驗(yàn)箱/恒溫恒濕箱和步入式(穩(wěn)定性試驗(yàn)箱/恒溫恒濕箱/恒溫恒濕房等)。

▲Aralab Fitoclima步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱

一般情況下，對(duì)于制藥企業(yè)的質(zhì)量控制部門(mén)，一定數(shù)量的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱即可滿(mǎn)足藥品穩(wěn)定性的試驗(yàn)要求，如對(duì)于制劑產(chǎn)品，分別用于長(zhǎng)期/中間/加速/光照試驗(yàn)。但當(dāng)樣品批量較大或種類(lèi)較多時(shí)，無(wú)論是樣品容量方面、空間利用方面、使用管理方面，還是價(jià)格方面，步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱都具有更大的優(yōu)勢(shì)，是一種更優(yōu)的解決方案。

 

▲例：步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱和穩(wěn)定性試驗(yàn)箱內(nèi)外部空間利用對(duì)比

隨著各個(gè)制藥企業(yè)規(guī)模的擴(kuò)大，樣品種類(lèi)的增加，會(huì)慢慢發(fā)現(xiàn)之前的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱已經(jīng)不夠用了，即使再購(gòu)入幾臺(tái)，也只能滿(mǎn)足短時(shí)間內(nèi)的樣品試驗(yàn)要求。故從長(zhǎng)遠(yuǎn)方面來(lái)綜合考慮，越來(lái)越多的制藥企業(yè)更傾向于步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱。

很多制藥企業(yè)之前都是使用穩(wěn)定性試驗(yàn)箱來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)，對(duì)于步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱了解很少，甚至都沒(méi)有見(jiàn)到過(guò)實(shí)物，那么如何去選擇步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱，需要考慮哪些方面呢？

我們接觸過(guò)許多個(gè)制藥企業(yè)的質(zhì)量控制和管理部門(mén)，他們對(duì)步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的主要需求大體上都是一致的，主要體現(xiàn)在以下方面：

 

▌ 1.  溫濕度性能好

 

基本上所有的制藥企業(yè)選擇步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱首要目的是滿(mǎn)足其原料藥或制劑的長(zhǎng)期試驗(yàn)（25℃±2℃/60%RH±5%RH）需求，然后是加速試驗(yàn)（40℃±2℃/75%RH±5%RH），而用于中間試驗(yàn)（30℃±2℃/65%RH±5%RH）或第四氣候帶條件（30℃±2℃/75%RH±5%RH）的少一些。

雖然現(xiàn)行藥典和ICH Q1A指南中規(guī)定了各試驗(yàn)條件的偏差允許范圍（±2℃/±5%RH），但實(shí)際上，從設(shè)備性能、服役時(shí)間和驗(yàn)證工具偏差等方面綜合衡量，各制藥企業(yè)對(duì)溫濕度性能的要求要遠(yuǎn)高于此要求：

 

	波動(dòng)性（In Time）	均一性（In Space）
溫度	≤ ±0.5℃	≤ ±1℃
濕度	≤ ±1%RH	≤ ±3%RH

 

對(duì)于步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的溫度控制來(lái)說(shuō)，是比較容易達(dá)到的；但對(duì)于濕度控制，對(duì)設(shè)備的研發(fā)、設(shè)計(jì)和性能是一項(xiàng)不小的挑戰(zhàn)。

 

▌ 2.  利用率高

 

利用率主要是衡量步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱內(nèi)部空間利用率和步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱外部空間利用率（實(shí)驗(yàn)室空間利用率）。

對(duì)于外部空間利用率來(lái)說(shuō)，步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的安裝能夠兩面甚至三面靠墻，充分利用高度方向空間，是比較理想的設(shè)計(jì)。因?yàn)橛械膶?shí)驗(yàn)室空間有限，而又希望步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的內(nèi)部有效容積最大化，能夠擺放更多的樣品，在這種情況下，采用頂置風(fēng)機(jī)和頂部回風(fēng)的方式是一種更優(yōu)的選擇，可以達(dá)到最多三面靠墻設(shè)計(jì)，減少了維修通道占用的空間，使外部空間的利用率更高。

 

對(duì)于內(nèi)部空間利用率來(lái)說(shuō)，放樣的通道和回風(fēng)通道是必須預(yù)留的空間，除此之外的空間能夠擺放更多的貨架和樣品，便能達(dá)到更高的內(nèi)部空間利用率。這些可以擺放貨架和樣品的空間，可以稱(chēng)之為步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱有效內(nèi)部容積，一般來(lái)說(shuō)，內(nèi)部空間利用率應(yīng)達(dá)到50%以上。

▲Aralab步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的空間利用

步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的內(nèi)部氣流循環(huán)系統(tǒng)采用頂置風(fēng)機(jī)，兩面送風(fēng)尤其是四面送風(fēng)以及頂部回風(fēng)的設(shè)計(jì)，也是一種提高內(nèi)部空間利用率的比較好的方式，充分利用高度方向空間，減少了在水平方向上回風(fēng)通道空間的占用。

 

步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱是屬于用戶(hù)定制化的設(shè)備，可以按照用戶(hù)的要求來(lái)定制所需的高度。但高度方向也不是越高越好，因?yàn)橐话阍趯?shí)驗(yàn)室中放樣的大部分都是女員工，貨架高度在1.7m左右，步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的內(nèi)部有效高度在2m即可，這樣不用梯子等工具即可完成放樣工作，減少不必要的風(fēng)險(xiǎn)。

▲Aralab步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的內(nèi)部氣流循環(huán)

▌ 3.  設(shè)備可靠穩(wěn)定，故障率低

 

根據(jù)現(xiàn)行藥典和ICH Q1A指南，各個(gè)條件的穩(wěn)定性試驗(yàn)都是要進(jìn)行半年和1年之久的，而且有不同批次或不同種類(lèi)的樣品需要放入進(jìn)行試驗(yàn)，故步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱是需要持久不間斷運(yùn)行的。步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的設(shè)計(jì)使用壽命在15年左右，如何來(lái)保證設(shè)備各個(gè)組件的可靠和穩(wěn)定，減少故障率呢？

 

首先，毋庸置疑的是保證步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱可靠和穩(wěn)定運(yùn)行，以及低故障率是使用成熟的技術(shù)、以及高品質(zhì)和高質(zhì)量的組件，以高標(biāo)準(zhǔn)來(lái)制造步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱。

 

其次，需要考慮的是步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的保溫性能，主要通過(guò)PQ驗(yàn)證時(shí)的斷電測(cè)試來(lái)獲取準(zhǔn)確數(shù)據(jù)。

 

然后，售后響應(yīng)速度，售后人員配備和完善的備品備件也是至關(guān)重要的。

 

▌ 4.  安全性好

步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的安全性主要體現(xiàn)在以下三個(gè)方面：

1.   人員安全：主要包含內(nèi)部安全門(mén)鎖和防滑地板。

2.   數(shù)據(jù)安全：如斷電數(shù)據(jù)不丟失，控制器密碼保護(hù)和軟件（FDA 21 CFR part 11）數(shù)據(jù)完整性。

3.   設(shè)備安全：高低溫獨(dú)立恒溫控制器，聲光和遠(yuǎn)程報(bào)警，自動(dòng)斷電和故障診斷等。

 

▌ 5.  服役時(shí)間長(zhǎng)，售后服務(wù)好

如第三項(xiàng)所述，步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的設(shè)計(jì)使用壽命在15年左右，故需要成熟的技術(shù)，以及高品質(zhì)和高質(zhì)量的組件來(lái)支撐和維持設(shè)備的硬件壽命。

 

除了硬件本身的質(zhì)量之外，售后服務(wù)也已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)企業(yè)在選擇商品時(shí)的一個(gè)重要考量因素�？焖俚捻憫�(yīng)速度，充足的售后人員配備，完善的售后服務(wù)體系和備品備件倉(cāng)庫(kù)，這幾項(xiàng)是選擇步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱時(shí)在售后方面需要考慮的幾個(gè)主要要素。

 

同汽車(chē)一樣，步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱也是需要進(jìn)行維護(hù)和保養(yǎng)的，這些概念最初是由歐美品牌引入國(guó)內(nèi)的，也日漸被許多制藥企業(yè)所接受。故每年對(duì)加濕器、壓縮機(jī)、管路和線路等組件的檢查和維護(hù)也是必要的。

 

▌ 6.  具有一定的技術(shù)先進(jìn)性，功耗低

 

步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱技術(shù)的先進(jìn)性，主要體現(xiàn)在內(nèi)部氣流循環(huán)系統(tǒng)和溫濕度PID控制原理這兩個(gè)方面，對(duì)于設(shè)備本身，則體現(xiàn)在加熱/制冷，加濕/除濕方面。先進(jìn)的PID控制，可以使溫濕度更快的達(dá)到設(shè)定的溫濕度點(diǎn)，減少超調(diào)量，并降低功耗。

溫濕度穩(wěn)定、設(shè)備平衡運(yùn)行時(shí)，有的步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱甚至可以做到每小時(shí)不超過(guò)1度電，每天5L左右水的消耗量，主要原因是其使用了先進(jìn)的PID控制原理，以及EC變頻風(fēng)機(jī)和變頻壓縮機(jī)。

 

▌ 7.  性?xún)r(jià)比高

 

這是每個(gè)企業(yè)均會(huì)關(guān)心的一個(gè)方面。各個(gè)企業(yè)都會(huì)根據(jù)自身的情況，如產(chǎn)品種類(lèi)、用途和公司效益來(lái)決定購(gòu)買(mǎi)穩(wěn)定性試驗(yàn)箱或步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱，國(guó)產(chǎn)品牌或進(jìn)口品牌。

 

無(wú)論是哪種設(shè)備，實(shí)際上其成本不僅僅是包含設(shè)備本身，還應(yīng)包含維護(hù)保養(yǎng)，水電消耗以及維修成本。若一臺(tái)設(shè)備使用的是一般或質(zhì)次的組件，雖然價(jià)格低一些，但是出現(xiàn)問(wèn)題和故障的概率則更高，維修成本也更高，因此帶來(lái)的連鎖反應(yīng)是：用起來(lái)很麻煩，影響使用且增加人力成本，最終所花費(fèi)的要高于一臺(tái)高質(zhì)量設(shè)備。

 

故現(xiàn)在很多制藥企業(yè)在選擇步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱時(shí)，也不再將價(jià)格作為主要的衡量因素，而是通過(guò)產(chǎn)品性能、產(chǎn)品質(zhì)量、空間利用率（設(shè)計(jì)方案）、售后服務(wù)和維保費(fèi)用等方面來(lái)綜合考慮。

 

▲視頻介紹：Aralab步入式穩(wěn)定性試驗(yàn)箱

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