全人抗體小鼠RenMab、RenLite和RenNano的應(yīng)用領(lǐng)域區(qū)別
今年的秋天來的格外的早，小編對喝到了“秋天的第一杯奶茶”的你們真的有億點點羨慕。所以小編決定化羨慕為動力，在國慶/中秋前夕，給大家?guī)硪黄P(guān)于我們的大明星“全人抗體小鼠三姐妹”勁爆內(nèi)幕的超級干貨~話不多說，來看看吧！
RenMab
RenMab小鼠在新藥研發(fā)中的應(yīng)用：全人源單克隆性抗體
RenMab是百奧賽圖的全人抗體小鼠。如果您是抗體小白，簡單地說就是可以產(chǎn)生人抗體的小鼠。全人抗體小鼠已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于治療性抗體研發(fā)的方方面面，基本上各大跨國藥企都有自己的全人抗體小鼠技術(shù)平臺，比如安進(jìn)公司的Xenomouse，再生元公司的VelocImmune小鼠和施貴寶的HuMab小鼠家族等等。在全人抗體小鼠上也做出了很多耳熟能詳?shù)男滤幈热缰腛藥（Nivolumab），CTLA-4抗體Yevoy（Ipilimumab）和諾華的奧法木單抗（Ofatumumab）等。過去有很多朋友問，從全人抗體小鼠中產(chǎn)生的抗體在人體內(nèi)會不會有免疫原性啊。我想各大跨國公司的產(chǎn)品已經(jīng)回答了這個問題。
百奧賽圖的RenMab就是基于國內(nèi)創(chuàng)新性抗體藥新藥研發(fā)的需求而研制的。相對于傳統(tǒng)的經(jīng)由免疫野生型小鼠再做人源化來說，從全人抗體小鼠中獲得功能性抗體不僅僅具有資源和時間線的優(yōu)勢，而且大大提高了成藥性。相對于體外人源化和工程改造而言，小鼠自身免疫系統(tǒng)對抗體進(jìn)行了天然的親和力成熟和穩(wěn)定性、特異性篩選。RenMab小鼠的產(chǎn)出率和所產(chǎn)生抗體的成藥性已經(jīng)在多個場合講過了，并且已經(jīng)被新冠病毒中和抗體這個項目所一再證實，在這里就不一一贅述。
用新冠病毒中和抗體這個項目做個例子，咱們簡單講講RenMab的產(chǎn)出率如何吧�？贵w新藥研發(fā)是個減法過程，前端抗體做得到不到位，直接關(guān)系到后端的臨床產(chǎn)出，讓我們用數(shù)據(jù)說話。
有朋友說，哦，你沒有做出來新冠病毒S2的中和抗體呀，RenMab小鼠還是不行啊。這個，瀑布汗，好像世界上還沒有科學(xué)家做出針對新冠S2結(jié)構(gòu)域的中和抗體。另外，再生元的雞尾酒療法使用的兩個抗體，只有一個來自于他家的VelocImmune小鼠，另一個是從康復(fù)期病人中分離出來的。百奧賽圖的新冠病毒抗體雞尾酒療法的兩個抗體都是從RenMab中產(chǎn)生的。這應(yīng)該足夠說明RenMab小鼠的抗體產(chǎn)出率了吧。
據(jù)說百奧賽圖的新冠抗體在投文章，還有最新的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。敬請期待噢。
RenLite
RenLite小鼠在新藥研發(fā)中的應(yīng)用：雙特異性抗體
談到雙特異性抗體，大家通常會開玩笑說歡迎來到雙特異性抗體動物園。在過去二十多年的探索里，領(lǐng)域里的先驅(qū)們探索了各種各樣的雙特異性抗體成藥形式。雙/多特異性抗體一直是國內(nèi)新藥研發(fā)的熱點，在這里就不多贅述，有心人可看領(lǐng)域內(nèi)的綜述（Kontermann R and Brinkmann U, 2015; Nie S. et al, 2020）。下圖中的雙特異性抗體的作用機(jī)制來自于Brinkmann博士的綜述文章。新的作用機(jī)制也在被不停探索中，比如賽諾菲的CD3/CD28三特異性抗體（Wu L. et al, 2020）就創(chuàng)造性地利用了T細(xì)胞激活的雙信號通路來達(dá)到對腫瘤細(xì)胞的最佳殺傷。
RenLite小鼠在新藥研發(fā)中，可以應(yīng)用于以上提到的各種作用機(jī)制特別是T/NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷。筆者請大家多關(guān)注一下單價雙特異性抗體（monovalent bispecific antibody）在雙抗ADC領(lǐng)域的應(yīng)用。對于傳統(tǒng)的ADC領(lǐng)域來說，一個理想的靶點是只在腫瘤細(xì)胞表達(dá)但是在正常組織不表達(dá)的蛋白，可惜這樣的靶點現(xiàn)在已經(jīng)可遇不可求了。腫瘤中存在共表達(dá)靶點A和靶點B，但是在正常組織中靶點A和B不共同表達(dá)的情況。在這種情況下，單價雙特異性抗體可以利用靶點A和靶點B在腫瘤細(xì)胞表面的共表達(dá)豐度而特異性地識別腫瘤細(xì)胞，從而避免對正常組織的毒性作用。這是提高傳統(tǒng)ADC治療窗口的一個新穎思路。
對于RenLite小鼠所產(chǎn)生的共同輕鏈抗體，我們很快會有一次專題網(wǎng)課，敬請期待。如果有雙特異性抗體工程方面的問題，歡迎來百奧賽圖聊天啊。
RenNano
RenNano小鼠在新藥研發(fā)中的應(yīng)用：新穎成藥形式
盡管在過去三十多年中傳統(tǒng)的單克隆抗體或者雙/多特異性抗體做為主流的成藥形式在治療性生物大分子藥物研發(fā)中獨領(lǐng)風(fēng)騷，單域抗體和納米抗體基于其結(jié)構(gòu)域小、穩(wěn)定性好、給藥途徑靈活和生產(chǎn)成本低等特點逐漸顯示出獨特優(yōu)勢。2019年美國FDA批準(zhǔn)了賽諾菲公司的卡普賽珠單抗（caplacizumab）用于治療罕見血栓性微血管病，這打開了單域抗體（sdAb）和納米抗體（nanobody/VHH）在治療性大分子藥物研發(fā)中的思路。
納米抗體的研究最早由比利時科學(xué)家從駱駝科動物如駱駝和羊駝中發(fā)現(xiàn)有一類天然輕鏈缺失的抗體（VHH），后在鯊魚和其它軟骨魚類發(fā)現(xiàn)了類似的抗體（VNAR）。相對于傳統(tǒng)的單克隆抗體，單域抗體的分子量只有12-15KDa，抗體大小只有2X4nM，這使得單域抗體的組織/腫瘤滲透性非常好，可以輕易穿透血腦屏障。由于其分子小的優(yōu)勢，單域抗體可以與靶點蛋白上的獨特表位結(jié)合，比如傳統(tǒng)單抗所不能結(jié)合的結(jié)構(gòu)凹陷或者裂縫。
基于駱駝屬動物的納米抗體和基于鯊魚的VNAR雖然在臨床研究中被廣泛探索，人源化以及跨種屬所帶來的免疫原性仍然是一個挑戰(zhàn)。RenNano小鼠是百奧賽圖為解決此類挑戰(zhàn)特別研發(fā)的全人源單域抗體鼠。RenNano具有和RenMab、RenLite完全相同的重鏈多樣性，經(jīng)體內(nèi)免疫系統(tǒng)優(yōu)化所產(chǎn)生的單域抗體具備成藥性好、穩(wěn)定性高、后期生產(chǎn)成本低周期短等特點。在新藥研發(fā)中，RenNano主要被用于以下研究領(lǐng)域：
（1）雙/多特異性抗體研發(fā)，單域抗體就像樂高模塊一樣，可以很容易地與單抗或者scFv組合而不必?fù)?dān)憂重輕鏈錯配的問題；
（2）單靶點雙表位抗體的研發(fā)，特別是針對單抗不能有效阻斷/激活的靶點比如GPCR類靶點和離子通道等。單域抗體通常在上述困難靶點的結(jié)構(gòu)研究中被用來穩(wěn)定GPCR和離子通道的構(gòu)象。
（3）組織/器官特異性給藥，比如跨血腦屏障或者疾病/腫瘤組織靶向性給藥。這通常是通過把疾病組織特異結(jié)合的單域抗體和治療性單域抗體串聯(lián)而達(dá)到目的。
（4）新型給藥途徑。傳統(tǒng)的單抗的給藥局限于靜脈注射和皮下給藥。單域抗體由于其分子小、穩(wěn)定性高和快速滲透等特點，更適合于經(jīng)由呼吸道吸入給藥、透皮給藥、口服和眼內(nèi)注射等等。
（5）單域抗體ADC。利用單域抗體組織滲透性好、清除快的特點，快速把小分子藥物遞送到疾病部位。
（6）伴隨診斷。單域抗體與同位素分子偶聯(lián)，可以做為免疫檢查點抑制劑的伴隨診斷而使用，從而為臨床醫(yī)生提供用藥指導(dǎo)，這比用傳統(tǒng)的生物標(biāo)記物的方法更具有優(yōu)勢。本次爆料到這里就結(jié)束啦，大家是不是還意猶未盡呢？我們?nèi)丝贵w小鼠三姐妹的本領(lǐng)果然是不容小覷，請持續(xù)關(guān)注百奧賽圖，全人抗體小鼠三姐妹的勁爆內(nèi)幕未完待續(xù)哦。
