制劑中的有效成分--原料藥（API），旨在用于藥品制造中的任何一種物質(zhì)或物質(zhì)的混合物，醫(yī)藥中間體是生產(chǎn)原料藥的重要原料。藥的產(chǎn)生可依賴于中間體定制合成，在合成原料藥之后，還要考慮其中試及工業(yè)化的大規(guī)模生產(chǎn)。往往一個(gè)藥物可以找到多條工藝路線，在制備公斤級(jí)的候選藥物和活性成分時(shí)，需要篩選高效的API和中間體工藝研發(fā)路線，保證藥物研發(fā)的速度和節(jié)省研發(fā)費(fèi)用。
一般來(lái)說(shuō)，根據(jù)藥物開(kāi)發(fā)的發(fā)展階段，工藝路線一般分為藥物篩選初期的應(yīng)急路線和藥物正式開(kāi)發(fā)立項(xiàng)的經(jīng)濟(jì)有效路線這2條。應(yīng)急路線指的是在進(jìn)行藥效評(píng)估和化合物的可行性實(shí)驗(yàn)的時(shí)期，由于時(shí)間緊、API和中間體需求量小、開(kāi)發(fā)前景不是很明確，因此只需要在最短的時(shí)間以最短的步驟得到目標(biāo)產(chǎn)物，此時(shí)的路線往往不需要考慮收率和成本。而在藥物的正式開(kāi)發(fā)立項(xiàng)時(shí)期，需要提供大量的產(chǎn)品，開(kāi)發(fā)一條成本低、易于放大生產(chǎn)的最佳路線，即為經(jīng)濟(jì)有效路線。
API及中間體經(jīng)濟(jì)有效路線的篩選需要注意以下幾點(diǎn)：
（1）選擇的路線要具備技術(shù)可行性
通過(guò)中間體定制合成生產(chǎn)出原料藥之后，可能后續(xù)需要進(jìn)行原料藥的放大生產(chǎn)。放大生產(chǎn)的路線是一項(xiàng)可靠的工藝，可靠的工藝需要有確定的關(guān)鍵參數(shù)，包括投料量、加料時(shí)間、反應(yīng)時(shí)間、溫度、不足量和過(guò)量的物料、反應(yīng)以及后處理的pH 等，所以最好選用具有平頂型的條件，即在一個(gè)相對(duì)較寬的操作范圍內(nèi)，提供預(yù)期質(zhì)量和收率的產(chǎn)品。有時(shí)所選的參數(shù)是點(diǎn)式條件，那么在車(chē)間生產(chǎn)過(guò)程必須嚴(yán)格監(jiān)控。
美迪西工藝部旨在滿足客戶對(duì)API研發(fā)一站式的服務(wù)需求，利用豐富藥物化學(xué)經(jīng)驗(yàn)，高效率地推動(dòng)客戶的藥物研發(fā)項(xiàng)目，促使新藥流程更早地進(jìn)入新藥臨床研究，有效地幫助客戶控制新藥開(kāi)發(fā)成本。
（2）   選擇的路線要有合適可用的設(shè)備
路線的選擇應(yīng)優(yōu)先考慮現(xiàn)有的設(shè)備，但是有些特殊反應(yīng)可能會(huì)涉及專有的設(shè)備。
（3）   要注意生產(chǎn)路線的專利保護(hù)
使用他人專利中描述的原料和工藝的人，都必須依法得到授權(quán)，否則會(huì)因侵權(quán)而被起訴。為了避免幫助競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，一些公司不會(huì)透露最優(yōu)工藝，但是專利提供的一些細(xì)節(jié)，很可能對(duì)開(kāi)發(fā)類似化合物的工藝有幫助。如果藥物活性成分的路線及關(guān)鍵中間體被專利保護(hù)，我們必須開(kāi)發(fā)新的路線來(lái)規(guī)避專利保護(hù)。
（4）   廉價(jià)原料和試劑的長(zhǎng)期可用性
避免單一供應(yīng)商，應(yīng)確保關(guān)鍵原料、試劑和中間體有多個(gè)來(lái)源和供應(yīng)商，除此之外，物料的質(zhì)量和價(jià)格也同樣重要。價(jià)格取決于市場(chǎng)需求，外包產(chǎn)品的供應(yīng)商也要可靠。
（5）   匯聚路線的選擇
匯聚式反應(yīng)，意思是把某一中間體拆分為兩個(gè)或者一個(gè)子部分，分別進(jìn)行合成，最后由子部分得到此中間體。對(duì)比線性反應(yīng)，匯聚式反應(yīng)會(huì)大大提高整個(gè)路線的收率，使中間體的使用量減少，降低成本。同時(shí)，線性反應(yīng)中后期的中間體成本高，操作風(fēng)險(xiǎn)大，而匯聚式反應(yīng)有效的降低了這一缺點(diǎn)。匯聚式反應(yīng)的缺點(diǎn)是增加了一個(gè)或者多個(gè)中間體。
（6）   使用壓縮的后處理
分離中間體會(huì)導(dǎo)致物料損失和增加成本，因此除了關(guān)鍵中間體的純化外，我們可以適當(dāng)?shù)膲嚎s避免分離。產(chǎn)品不經(jīng)過(guò)分離直接投入下一步反應(yīng)，適當(dāng)?shù)膲嚎s可以大大提高總收率。
（7）   保護(hù)基的影響最小化
按照原子經(jīng)濟(jì)性的考慮，保護(hù)基的引入和去除增加了成本，因此我們要盡量減少保護(hù)基的數(shù)目。必須使用保護(hù)基時(shí)，我們應(yīng)該選擇單位摩爾成本較小、并且引入和去除成本盡量少的保護(hù)基，同時(shí)也要考慮保護(hù)基的位阻影響。對(duì)比傳統(tǒng)化學(xué)，酶催化反應(yīng)可以有效的避免保護(hù)基。
（8）   步驟的最小化
設(shè)計(jì)最短步驟的反應(yīng)路線或者優(yōu)化反應(yīng)過(guò)程，多個(gè)反應(yīng)步驟采用一鍋法進(jìn)行。
（9）   避免氧化態(tài)的調(diào)整
調(diào)整化合物的氧化態(tài)會(huì)大大的增加成本和勞動(dòng)量，因此化合物處于適當(dāng)?shù)难趸瘧B(tài)有利于合成路線的建立。但是有時(shí)為了達(dá)到最佳的收率，我們還是要適當(dāng)?shù)恼{(diào)整氧化態(tài)。
（10）  對(duì)應(yīng)專一和立體專一的反應(yīng)
拆分對(duì)應(yīng)異構(gòu)體會(huì)大大降低產(chǎn)量，因此對(duì)應(yīng)專一和立體專一的反應(yīng)盡量安排在反應(yīng)路線前期。
（11）  利用意外發(fā)現(xiàn)
注意細(xì)節(jié)通過(guò)意外的發(fā)現(xiàn)開(kāi)發(fā)合理有效的工藝，例如，發(fā)生在大位阻點(diǎn)的反應(yīng)可以不使用保護(hù)基等。
（12）利用重排反應(yīng)
重排是高度控制形成小分子的立體化學(xué)和區(qū)域選擇性的關(guān)鍵化學(xué)方法。
（12）  共同的末端中間體和關(guān)鍵中間體
藥物的末端中間體和關(guān)鍵中間體的表征很重要，工藝研究形成的不同路線，往往在末端和關(guān)鍵中間體匯集。
（13）  終產(chǎn)物和中間體的簡(jiǎn)單返工
經(jīng)濟(jì)有效路線應(yīng)該包括不合格品的返工程序，一般經(jīng)過(guò)重結(jié)晶、打漿、再分離過(guò)程，盡量避免柱層析。
（14）  環(huán)境影響最小化
減少環(huán)境影響變得越來(lái)越重要，我們可以通過(guò)工藝路線原子經(jīng)濟(jì)性、生態(tài)效率、三廢的數(shù)量來(lái)衡量其“綠色度”。傳統(tǒng)的減少三廢的方法是較少溶劑使用、揮發(fā)和更好的回收、循環(huán)利用溶劑。更為綠色的方法是在源頭盡量減少三廢使用。
在最后可以采用成本核算來(lái)評(píng)定最終的API和中間體工藝研發(fā)和生產(chǎn)路線，成本估算可以顯示出哪類成本對(duì)產(chǎn)品貢獻(xiàn)大，以及需要在哪里進(jìn)行優(yōu)化，包括原輔料成本、合格質(zhì)量的產(chǎn)品的收率和每公斤產(chǎn)品所需的中間體的總量，還包括產(chǎn)能、處理成本、回收和循環(huán)使用原輔料的量，有時(shí)需要計(jì)算固定支出和人工成本。在此基礎(chǔ)上考慮好每條路線的特征，選擇可靠的工藝。