隨著腫瘤患者生存率的逐年上升，已經(jīng)過了“談癌色變”的時代，越來越多的診療方法被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床治療。但癌癥仍舊是一種無法徹底治愈的疾病，常用的化療也不過是在痛苦中延長生命，而且往往“殺敵一千，自損八百”。能夠精準(zhǔn)地尋找腫瘤靶點的抗體藥物，在殺滅殘留病灶方面也不是萬能的。由此，被譽(yù)為“生物導(dǎo)彈”的抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-drug conjugates, ADC）現(xiàn)世。

 

ADC藥物簡介

ADC是由單克隆抗體、強(qiáng)效細(xì)胞毒性藥物和它們之間的連接物組成的生物治療藥物，通過一個化學(xué)連接將具有生物活性的小分子藥物連接到單抗上，單抗作為載體將小分子藥物靶向運(yùn)輸?shù)侥繕?biāo)細(xì)胞中，從而提高腫瘤藥物的靶向性并減少毒副作用^[1]。

Figure 1: Structure of an antibody–drug conjugate^[2].

 

ADC藥物發(fā)展歷程

抗體藥物的研發(fā)技術(shù)一直處于不斷的更新?lián)Q代之中。早在20世紀(jì)初，免疫學(xué)之父Paul Ehrlich就首次提出了ADC的概念，并將其描述為一種“生物導(dǎo)彈”。到20世紀(jì)70年代單克隆抗體問世及蛋白重組工程技術(shù)的成熟，使得ADC研究成為抗體藥物研發(fā)中的熱門領(lǐng)域。然而直至2000年首個抗體偶聯(lián)藥物Mylotarg(Gemtuzumab ozogamicin, CMA-676)才被美國FDA批準(zhǔn)上市。但由于臨床研究中產(chǎn)生了致死性的毒性，該藥物于2010年撤市，2017年才再次上市。ADC藥物的研究及臨床試驗集中在腫瘤治療領(lǐng)域，適應(yīng)癥涵蓋乳腺癌、淋巴瘤、其他惡性實體瘤等。截止目前，全球已有8款A(yù)DC藥物上市。僅2019年，全球范圍內(nèi)就有近90個ADC藥物進(jìn)入臨床試驗。據(jù)美通社預(yù)測，2025年ADC藥物的市場規(guī)模將達(dá)99.3億美元，發(fā)展空間巨大。

已上市ADCs介紹

 

已上市ADC藥物列表

 Gemtuzumab Ozogamicin（Mylotarg）

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Gemtuzumab Ozogamicin^[4]是第一個獲得FDA上市批準(zhǔn)的ADC藥物。靶向髓樣細(xì)胞上的CD33受體，被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性急性骨髓性白血病。然而，由于臨床療效和安全性等問題于2010年退出了美國和歐洲市場（仍在日本上市）。隨后由獨(dú)立研究人員進(jìn)行臨床研究評估了該藥物的替代劑量和調(diào)度策略，試驗結(jié)果表明，較低劑量的分次給藥方案可以安全地與柔紅霉素和阿糖胞苷聯(lián)用，且毒性作用較小，于2017年獲得FDA重新批準(zhǔn)。

 

Brentuximab Vedotin（Adcetris）

圖片來源^[5]

Brentuximab vedotin（也稱為SGN-35）是通過蛋白酶可裂解linker將嵌合單克隆抗CD30抗體與抗有絲分裂小分子MMAE共價連接而成的ADC藥物，并且每個mAb上平均偶聯(lián)四個MMAE分子。與表面CD30結(jié)合后，結(jié)合物經(jīng)歷內(nèi)吞作用被快速內(nèi)化，并被轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體中裂解linker以釋放有效負(fù)載。MMAE通過干擾微管蛋白聚合并破壞有絲分裂功能，隨后誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡。Brentuximab vedotin獲批用于治療自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)或難治性CD30陽性霍奇金淋巴瘤患者，或在自體干細(xì)胞治療或多藥化療不是治療選擇的情況下至少兩次治療后的患者，以及復(fù)發(fā)或難治性系統(tǒng)間變性大細(xì)胞淋巴瘤。

Trastuzumab Emtansine（Kadcyla）

圖片來源^[6]

Trastuzumab Emtansine是靶向HER2的ADC藥物，由三部分構(gòu)成：

1) 靶向HER2的曲妥珠單抗；2) 穩(wěn)定的硫醚類連接物MCC（4-[N-maleimidomethyl] cyclohexane-1-carboxylate）；3) 美登素衍生物類型的微管抑制劑DM1。通過抑制HER2信號通路和破壞微管網(wǎng)絡(luò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期停止和凋亡。適應(yīng)癥為HER2陽性且之前至少接受過曲妥珠單抗、taxane單獨(dú)或聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

 Inotuzumab Ozogamicin（Besponsa）

圖片來源^[7]

Inotuzumab ozogamicin是一種靶向B細(xì)胞抗原CD22的ADC。由三部分組成：1）重組人源化IgG4 kappa型單抗Inotuzumab；2）可引起胞內(nèi)雙鏈DNA斷裂的N-乙酰-γ-卡里奇霉素（N-acetyl-gamma-calicheamicin）；3）酸不穩(wěn)定性的可裂解型 linker分子。CD22是負(fù)責(zé)B細(xì)胞活化和調(diào)節(jié)的B細(xì)胞特異性跨膜唾液酸糖蛋白，存在于在大多數(shù)B淋巴惡性疾病中。Inotuzumab ozogamicin獲批用于治療患有復(fù)發(fā)性或難治性B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血�。ˋLL）的成年患者。
 

Polatuzumab Vedotin（Polivy）

 

圖片來源^[8]

Polatuzumab Vedotin是一種靶向B細(xì)胞抗原受體復(fù)合物相關(guān)蛋白β鏈（CD79b）的ADC。由一種人源化抗CD79b抗體與抗有絲分裂劑MMAE（單甲基阿司他丁E）偶聯(lián)而成。Polatuzumab Vedotin獲批聯(lián)合苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗，用于成年患者復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的治療。值得一提的是Polatuzumab Vedotin是獲批治療R/R DLBCL的首個化學(xué)免疫療法，與常用治療方案相比，可顯著改善患者的臨床結(jié)局。

Enfortumab Vedotin（Padcev）

 

圖片來源^[9]

Enfortumab Vedotin是首個獲批治療尿路上皮癌的ADC藥物，直接靶向在尿路上皮腫瘤高表達(dá)的蛋白Nectin-4，由靶向Nectin-4的人IgG1單克隆抗體enfortumab與細(xì)胞毒制劑MMAE（monomethyl auristatin E，單甲基奧瑞他汀E）偶聯(lián)而成。Enfortumab Vedotin獲批用于治療先前已接受過PD-1/PD-L1抑制劑或鉑類化療治療的患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的成年患者。

Trastuzumab Deruxtecan（Enhertu）

 

圖片來源^[10]

Fam-trastuzumab deruxtecan是一種靶向于HER2的ADC藥物，由三部分構(gòu)成：1）重組人源化IgG1 kappa型抗HER2單克隆抗體trastuzumab；2）組織蛋白酶B可裂解的四肽GGFG分子型Linker；3）有效負(fù)載為拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制作用的喜樹堿衍生物。能夠在抗體上連接更多的細(xì)胞毒素，從而具有更好的腫瘤殺傷效果。Fam-trastuzumab deruxtecan被批準(zhǔn)用于既往接受至少2種抗HER2治療的無法通過手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成年患者的治療。

Sacituzumab Govitecan-hziy（Trodelvy）

 

圖片來源^[11]

Sacituzumab govitecan-hziy是一類由抗乳腺癌細(xì)胞高表達(dá)的TROP-2單抗和化療藥物（伊立替康）SN-38組成的ADC藥物，是FDA批準(zhǔn)的第一個專門治療復(fù)發(fā)或難治性mTNBC的ADC藥物，也是FDA批準(zhǔn)的第一個抗Trop-2 ADC藥物。用于治療先前接受過至少2線既往治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）成年患者。

近年ADC藥物發(fā)展態(tài)勢良好，國內(nèi)外藥企紛紛布局，國內(nèi)企業(yè)研發(fā)適應(yīng)癥集中在乳腺癌，布局靶點以HER2為主。其中百奧泰ADC藥物 BAT8001進(jìn)展較快，進(jìn)入Ⅲ期臨床階段，適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性乳腺癌；榮昌生物、科倫藥業(yè)ADC藥物處于Ⅱ期臨床階段，恒瑞醫(yī)藥、復(fù)旦張江醫(yī)藥、浙江醫(yī)藥、上海美雅珂、百力司康生物等多家企業(yè)的ADC藥物處于Ⅰ期臨床階段。眾多企業(yè)將在ADC藥物領(lǐng)域占據(jù)一席之地，瓜分近百億美元市場。

展望

盡管已經(jīng)有幾十年的研發(fā)歷程,并被視為打敗癌癥的新武器而寄予厚望，但由于ADC的設(shè)計和生產(chǎn)過程復(fù)雜，需要對多個部件進(jìn)行優(yōu)化，導(dǎo)致了ADC的發(fā)展之路并不順利，依然存在巨大的改良發(fā)展空間。ADC藥物目前面臨的諸多挑戰(zhàn)包括：安全穩(wěn)定性、均一同質(zhì)性、腫瘤特性性抗原的發(fā)現(xiàn)等，這些都是目前研發(fā)人員在努力解決的問題。

臨床已經(jīng)證明,目前的ADC藥物已經(jīng)為患者帶來史無前例的療效,新一代的ADC藥物未來可期。

參考資料

1.曹剛，黃祚剛，程杰飛. 抗體藥物偶聯(lián)物【J】化學(xué)進(jìn)展， 2014，26(3) : 467 ～477

2.Thomas, A., Teicher, B. A., & Hassan, R. (2016). Antibody–drug conjugates for cancer therapy. The Lancet Oncology, 17(6), e254–e262.

3.https://www.pfizerpro.com/product/mylotarg#

4.Lambert, J. M., & Berkenblit, A. (2018). Antibody–Drug Conjugates for Cancer Treatment. Annual Review of Medicine, 69(1), 191–207.

5.https://seagendocs.com/

6.https://www.kadcyla.com/

7.https://www.pfizerpro.com/product/besponsa/hcp

8.https://www.polivy.com/

9.https://www.padcev.com/

10.https://www.enhertu.com/

11.https://www.trodelvy.com/