9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則修訂解讀

中國藥典2020版已經(jīng)發(fā)布，四部里9000指導(dǎo)原則中的9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則有了不少變動。這個指導(dǎo)原則非常重要，原料藥及制劑的申報備案，以及批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性承諾、一致性評價、上市后變更等等都需要依照它，同時也是藥監(jiān)機(jī)構(gòu)評價藥物質(zhì)量的重要指標(biāo)。本文嘗試對重要修改略微歸納，并就此帶來的變化稍作分析，以供參考。

在穩(wěn)定性試驗基本要求部分就有了比較大的修訂。

1、影響因素試驗用 1 批原料藥物或 1 批制劑進(jìn)行；如果試驗結(jié)果不明確，則應(yīng)加試 2 個批次樣品。生物制品應(yīng)直接使用 3 個批次。

這就要求待試樣品儲備需要充足，批次要求多了，尤其是生物制品，直接需要備齊三個批次。

2、藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗的規(guī)模，至少是中試規(guī)模批次。批次規(guī)模也上升到中試規(guī)模。

3、【刪除】供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一性不言而喻，且與穩(wěn)定性試驗關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)。

4、【增加】一個基本要求:（6）對包裝在有通透性容器內(nèi)的藥物制劑應(yīng)考慮藥物的濕敏感性或可能的溶劑損失。

由于PE、PP、PVC、非PVC共擠膜制袋等這些半通透性容器可能會與外界發(fā)生水氣交換，導(dǎo)致容器內(nèi)藥液體積減少及濃度升高，這屬于安全風(fēng)險因素，需要在低濕條件下考察驗證包裝對藥品的保護(hù)能力。

5、【增加】制劑質(zhì)量的“顯著變化”通常定義為：①含量與初始值相差5%，或生物或免疫法測定時效價不符合規(guī)定；②任何降解產(chǎn)物超過標(biāo)準(zhǔn)限度要求；③外觀、物理常數(shù)、功能試驗（如顏色、相分離、再分散性、粘結(jié)、硬度、每撳劑量等）不符合標(biāo)準(zhǔn)要求；④pH 值不符合規(guī)定；⑤12個制劑單位的溶出度不符合標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

與ICHQ系列規(guī)范接軌，有效界定了“顯著變化”的內(nèi)涵與外延，減少理解偏差與誤解誤用。

一、原料藥物

（一）影響因素試驗

6、攤成≤5mm 厚的薄層，疏松原料藥物攤成≤10mm 厚的薄層， 進(jìn)行以下試驗分散放置，厚度不超過3mm(疏松原料藥厚度可略高些)

影響因素試驗雖然并非強(qiáng)制降解試驗，沒有降解比例要求，但依然需要構(gòu)造相對苛刻的實驗場景，將待試樣品分散攤薄，與影響因素進(jìn)行充分接觸。

7、高溫試驗，供試品開口置適宜的潔凈容器恒溫設(shè)備中，高溫試驗一般高于加速試驗溫度 10℃以上， 考察時間點應(yīng)基于原料藥本身的穩(wěn)定性及影響因素試驗條件下穩(wěn)定性的變化趨勢設(shè)置。通常可設(shè)定為0天、5天、10天、30天等。若供試品質(zhì)量有明顯變化，則適當(dāng)降低溫度試驗。

溫度是影響藥物質(zhì)量的一個很重要的影響因素，而高溫又首當(dāng)其沖，隨著溫度升高，降解風(fēng)險在增大，考察周期拉長到一個月，有利于收集更為充分的數(shù)據(jù)；同時明顯變化后的再測試溫度條件，并沒有局限在原先的40℃，將試驗條件選擇權(quán)交予試驗者也是很務(wù)實可行的。

8、強(qiáng)光照射試驗供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，光源可選擇任何輸出相似于 D65/ID65 發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，或同時暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下，并于照度為 4500Lx± 500Lx 的條件下，且光源總照度應(yīng)不低于 1.2×10⁶lux· hr，近紫外燈能量不低于 200W· hr/m²，于適宜時間取樣。

這是與ICHQ接軌的表現(xiàn)，轉(zhuǎn)化吸收了ICHQ1B的關(guān)鍵參數(shù)要求，只是沒有遵循ICHQ1B的化學(xué)熒光輻照測定法，仍然保留了物理測量法中的瞬時照度指標(biāo)要求，使得測試周期不至于過短。

9、關(guān)于光照裝置，建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)相應(yīng)光源使達(dá)到規(guī)定照度。

隨著技術(shù)的發(fā)展，日光燈已經(jīng)不再是唯一可選光源，只要符合光照度要求均可嘗試。

10、此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時可設(shè)計試驗：原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時，或在較寬 pH 值范圍探討 pH 值與氧及其他條件應(yīng)考察對藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應(yīng)對分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析。冷凍保存的原料藥物，應(yīng)驗證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。在加速或長期放置條件下已證明某些降解產(chǎn)物并不形成，則可不必再做專門檢查。

除了重要的溫濕度光照之外，還賦予試驗者必要時進(jìn)行其他影響因素考察試驗的設(shè)計，同時針對冷凍保存的藥物進(jìn)行反復(fù)凍融試驗，驗證穩(wěn)定性。

（二）加速試驗

11、檢測至少包括初始和末次的 3 個時間點（如 0、 3、 6 月），如在 25℃±2℃、相對濕度60%±5%條件下進(jìn)行長期試驗，當(dāng)加速試驗 6 個月中任何時間點的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗。中間條件為 30℃±2℃、相對濕度 65%±5%，建議的考察時間為 12 個月，應(yīng)包括所有的考察項目，檢測至少包括初始和末次的 4 個時間點（如 0、 6、 9、 12 月）。

重寫了加速試驗要求，減少一次取樣，更具條理性，厘清了之前版本里中間條件試驗與加速試驗之間的混亂關(guān)系，明確了中間條件試驗周期是重新計時12個月，這對試驗設(shè)備的持續(xù)穩(wěn)定運行提出了更高的要求。

12、對溫度特別敏感的藥物，預(yù)計只能在冰箱中（5℃±3℃)保存，此種藥物的加速試驗，可在溫度 25℃±2℃、相對濕度 60%±5%的條件下進(jìn)行，時間為6個月。

提高了相關(guān)試驗要求，與ICH接軌，將可允許的濕度波動范圍收緊至±5%RH，之前使用的穩(wěn)定性試驗箱是否適用需要進(jìn)行風(fēng)險管理評估分析，必要時重新驗證。

13、【增加】對擬冷凍貯藏的藥物，應(yīng)對一批樣品在5℃±3℃或 25℃±2℃下放置適當(dāng)?shù)臅r間進(jìn)行試驗，以了解短期偏離標(biāo)簽貯藏條件（如運輸或搬運時）對藥物的影響。

處于安全考慮，對于冷凍貯藏藥物需要審慎處理，由于濕度影響可以忽略，則可用低溫培養(yǎng)箱或關(guān)掉濕度控制的穩(wěn)定性試驗箱來作為試驗平臺。
（三）長期試驗

14、供試品3批，市售包裝，在溫度 25℃±2℃，相對濕度60%±5%的條件下放置 12 個月。

提高了相關(guān)試驗要求，與ICH接軌，將可允許的濕度波動范圍收緊至±5%RH，之前使用的穩(wěn)定性試驗箱是否適用需要進(jìn)行風(fēng)險分析，必要時重新驗證。

15、對溫度特別敏感的藥物，長期試驗可在溫度5℃± 3℃的條件下放置 12 個月

這算是本次修改中為數(shù)不多的放寬技術(shù)要求的項目，對于低溫冰箱而言，要做溫度空間均勻度考察，難度會隨著體積增大通過挑戰(zhàn)性也在增加，建議采用低溫培養(yǎng)箱。

16、【增加】對擬冷凍貯藏的藥物，長期試驗可在溫度-20℃±5℃的條件下至少放置 12個月。

與前述幾項類似，繼續(xù)與ICH接軌，部分轉(zhuǎn)化了相關(guān)技術(shù)要求。

二、藥物制劑

（一）影響因素試驗

17、除去外包裝， 并根據(jù)試驗?zāi)康暮彤a(chǎn)品特性考慮是否除去內(nèi)包裝

關(guān)于制劑包裝的影響程度不一，需要根據(jù)具體情況酌情處理，必要時需要去除內(nèi)包裝�；蜻M(jìn)行對比預(yù)試驗。

18、增加對于需冷凍保存的中間產(chǎn)物或藥物制劑，應(yīng)驗證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。

與原料藥物相同，也需要考慮凍融的影響，需要根據(jù)凍融試驗條件配置相應(yīng)的設(shè)備。

（二）加速試驗

19、檢測至少包括初始和末次的 3 個時間點（如 0、 3、 6 月），如在 25℃±2℃、相對濕度 60%±5%條件下進(jìn)行長期試驗，當(dāng)加速試驗 6 個月中任何時間點的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗。中間條件為 30℃±2℃、相對濕度 60%±5%，建議的考察時間為 12 個月，應(yīng)包括所有的考察項目，檢測至少包括初始和末次的 4 個時間點（如 0、 6、 9、 12 月）。 

重寫了加速試驗要求，減少一次取樣，更具條理性，厘清了之前版本里中間條件試驗與加速試驗之間的混亂關(guān)系，明確了中間條件試驗周期是重新計時12個月，這對試驗設(shè)備的持續(xù)穩(wěn)定運行提出了更高的要求。

20、對溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計只能在冰箱中（5℃±3℃)保存，此種藥物的加速試驗，可在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±5%的條件下進(jìn)行，時間為 6 個月。

提高了相關(guān)試驗要求，與ICH接軌，將可允許的濕度波動范圍收緊至±5%RH，之前使用的穩(wěn)定性試驗箱是否適用需要進(jìn)行風(fēng)險管理評估分析，必要時重新驗證。

21、增加 對擬冷凍貯藏的藥物，應(yīng)對一批樣品在5℃±3℃或 25℃±2℃條件下放置適當(dāng)?shù)臅r間進(jìn)行試驗，以了解短期偏離標(biāo)簽貯藏條件（如運輸或搬運時）對制劑的影響。

運輸過程中的質(zhì)量控制不可忽視，需要根據(jù)具體情況，酌情進(jìn)行加速試驗，時間長短由試驗者依據(jù)科學(xué)依據(jù)確定。

（三）長期試驗

22、供試品3批，市售包裝，在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±5%的條件下放置 12 個月，或在溫度 30℃±2℃、相對濕度 65%±5% 的條件下放置12個月

提高了相關(guān)試驗要求，與ICH接軌，將可允許的濕度波動范圍收緊至±5%RH，之前使用的穩(wěn)定性試驗箱是否適用需要進(jìn)行風(fēng)險管理評估分析，必要時重新驗證。

23、對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度 5℃±3℃的條件下放置 12 個月。

這算是本次修改中為數(shù)不多的放寬技術(shù)要求的項目。對于低溫冰箱而言，要做溫度空間均勻度考察，難度會隨著體積增大通過挑戰(zhàn)性也在增加，建議采用低溫培養(yǎng)箱。

24、增加對擬冷凍貯藏的制劑，長期試驗可在溫度-20℃±5℃的條件下至少放置 12 個

月，貨架期應(yīng)根據(jù)長期試驗放置條件下實際時間的數(shù)據(jù)而定。

這是與ICH接軌的表現(xiàn)，轉(zhuǎn)化吸收了ICHQ1B的關(guān)鍵參數(shù)要求，只是仍然保留了瞬時照度的要求，使得測試周期不至于過短。

25、增加對于所有制劑，應(yīng)充分考慮運輸路線、交通工具、距離、時間、條件（溫度、
濕度、振動情況等）、產(chǎn)品包裝（外包裝、內(nèi)包裝等）、產(chǎn)品放置和溫度監(jiān)控情況（監(jiān)控器的數(shù)量、位置等）等對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

制劑的穩(wěn)定性受制于多種因素，需要充分考慮各種因素的影響，因此最后的制劑重點考察項目參考表有了較大幅度的擴(kuò)充。

至此，9001穩(wěn)定性試驗技術(shù)指導(dǎo)原則梳理完畢，可以看出與ICH接軌是一個很明顯的趨勢，很多指標(biāo)性參數(shù)均作了修訂，也增加了一些試驗種類或者考察項目，這些都對穩(wěn)定性試驗箱等試驗平臺提出了更高要求。接下來要做的并不是增購試驗設(shè)備這么簡單的工作。而是需要借助系統(tǒng)思維，啟動風(fēng)險管理程序，進(jìn)行系統(tǒng)性風(fēng)險評估，全方位考慮，必要時對穩(wěn)定性試驗箱重新驗證，依據(jù)不符合要求結(jié)果進(jìn)行穩(wěn)定性試驗箱的更換或添置。

此外，在P458頁述及國際氣候帶的時候有一個長期試驗條件的表述，“相對濕度為60%±10%”，這個10%應(yīng)該是筆誤，其余涉及60%RH的均為±5%RH，在以后的版本中應(yīng)該會糾正。