穩(wěn)定性是藥物及制劑的一個重要的基本質(zhì)量屬性，穩(wěn)定性試驗是質(zhì)量管理體系中的不可或缺的一環(huán)，因此在藥物及制劑從研發(fā)到生產(chǎn)銷售流通使用的全生命周期內(nèi)均起著至關(guān)重要的作用。穩(wěn)定性試驗的目的是提供證據(jù)，證明在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度和光照）的影響下，藥物或制劑的質(zhì)量是如何隨時間變化的，并確定該藥物的復(fù)驗期或者該藥物的保質(zhì)期和建議的儲存條件。

新藥研發(fā)在很大程度上依賴于《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21章第211部分。這些法規(guī)規(guī)范了用于制備供人或動物使用的食品、營養(yǎng)補(bǔ)充劑和藥物生產(chǎn)操作的最基本現(xiàn)行GMP規(guī)范（current Good Manufacturing Practices，cGMP）。因此，行業(yè)必須遵守cGMP法規(guī)，如有違反可能導(dǎo)致收到警告信限期整改，甚至進(jìn)一步處罰。

如果藥物穩(wěn)定性曲線的變化超出了既定的接受標(biāo)準(zhǔn)，則既定的安全性和有效性不再適用，因此，可能需要重新確定藥物的安全性和有效性。這將導(dǎo)致額外的穩(wěn)定性試驗。在藥物的生命周期中，不可避免地會發(fā)生一些變化，這些變化可能會影響藥物的穩(wěn)定性，因此需要進(jìn)行更多的研究，需要進(jìn)一步的數(shù)據(jù)來支持這些變化。

優(yōu)化藥物開發(fā)過程，充分認(rèn)識影響藥物穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素，實施有效的穩(wěn)定性方案，對產(chǎn)品商業(yè)化具有重要意義。畢竟藥物開發(fā)過程是一個費時費財費力的過程，稍有差池可能就要前功盡棄，馬虎不得。

cGMP要求明確規(guī)定了穩(wěn)定性試驗的必要性，它涵蓋了藥物開發(fā)過程的所有階段。穩(wěn)定性樣品的測試程序需要大量的資源和專業(yè)知識；然而，許多穩(wěn)定性分析人員并不知道這些研究的目的以及這些研究如何支持藥物開發(fā)過程中的決策活動。cGMP對指導(dǎo)新藥研發(fā)具有重要指導(dǎo)作用。本文將梳理21CFR211中涉及影響穩(wěn)定性試驗的一些章節(jié)與要求，并作以簡要討論。

1、§Part 211.166 – Stability Testing 穩(wěn)定性試驗
為了評估藥物的穩(wěn)定性特征，用于確定適宜的儲存條件和有效期長短，cGMP 在21CFR第211.166部分規(guī)定了穩(wěn)定性試驗與試驗方案的一些細(xì)節(jié)，試驗進(jìn)行前要制定書面的試驗實施方案。下表匯總了藥物穩(wěn)定性測試工作計劃所需的內(nèi)容。

表1穩(wěn)定性試驗需求：

在進(jìn)行穩(wěn)定性試驗之前，必須制定一份書面的穩(wěn)定性試驗方案，并在標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）中列明，并切實貫徹執(zhí)行。該計劃將規(guī)定穩(wěn)定性試驗的要求，以評估藥物的穩(wěn)定性和有效期。需要確定試樣樣品規(guī)模和檢測間隔，以及儲存條件等。另外，還必須制定分析方法，以便監(jiān)測藥物的關(guān)鍵特性，這些方法必須是穩(wěn)定的指示和驗證。隨后的文章將展開詳細(xì)討論這些問題。

同時，還必須研究監(jiān)測有關(guān)物質(zhì)或降解產(chǎn)物，來輔助確定藥物的有效期/失效期。在研發(fā)相應(yīng)的穩(wěn)定性指標(biāo)參數(shù)時，質(zhì)量平衡也很重要，不可忽視。這對研發(fā)來說是一個相當(dāng)大的挑戰(zhàn)，因為分析方法在不斷發(fā)展變化中。

cGMP還規(guī)定，藥物包裝在穩(wěn)定性試驗和密封試驗中保持一致。因此，在實際的儲運容器中，必須對每個特定儲存條件下的時間點進(jìn)行穩(wěn)定性試驗。如果沒有足夠的樣品儲備覆蓋這么多點的試驗，這可能是一個風(fēng)險。

接下來，第211.166（b）部分規(guī)定，必須對足夠數(shù)量的批次進(jìn)行測試，以確定適當(dāng)?shù)挠行�期。不過并沒有具體規(guī)定批次數(shù)量和批次的規(guī)模。隨著ICH穩(wěn)定性指南的發(fā)布，這些信息得到了進(jìn)一步的澄清。類似的樣品也放置在更高的溫度和濕度條件下，以加速降解。這些加速條件生成用于確定暫定到期日期的數(shù)據(jù)。大多數(shù)研究使用40°C/75%相對濕度（RH）作為加速條件。這個條件也是ICH加速條件。

2、§Part 211.170 – Reserve Samples 留樣
原料藥和制劑均需要進(jìn)行留樣。對于原料藥，活性成分中每一批的代表性樣品應(yīng)保留一部分樣品。至少是所有檢測項目所需總量的兩倍，以確定活性成分是否符合既定規(guī)范。一般來說，應(yīng)該保留至使用本批活性組分生產(chǎn)的最后一批產(chǎn)品的有效期屆滿后再保留一年。放射性藥物、無熱原/無菌藥物和非處方（OTC）藥物依據(jù)第211.170部分列出的要求規(guī)范。

對于藥物，每批或每批藥物的留樣應(yīng)在與產(chǎn)品標(biāo)簽一致的條件下保存和儲存于上市的同一包裝里。同樣，至少是進(jìn)行所有要求試驗所需量的兩倍，無菌和熱原除外。與原料藥類似，這些樣品在大多數(shù)情況下必須在藥物有效期后保留1年。

3、§Part 211.137 – Expiration Dating 有效期
cGMP的這一節(jié)申明，藥物的有效期是由第211.166部分所述的穩(wěn)定性試驗確定的。穩(wěn)定性試驗還規(guī)定了產(chǎn)品必須儲存的條件，這些信息都必須在產(chǎn)品標(biāo)簽上注明。制造商必須確保產(chǎn)品在使用時符合均一性、效價或含量、質(zhì)量和純度等標(biāo)準(zhǔn)。
本節(jié)第（g）款指出了豁免條款的適用范圍。

4、§Part 211.160 – Laboratory Controls 實驗室控制
實驗室控制的“一般要求”適用于穩(wěn)定性試驗（第211.166子部分）及其他試驗。這些控制措施包括測試儀器、分析儀器、儲存室/庫、包括標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程在內(nèi)的文件、數(shù)據(jù)報告和儲存、數(shù)據(jù)分析以及適用統(tǒng)計方法的樣本計劃等等。
本節(jié)說明質(zhì)量部門（QA）負(fù)責(zé)審查和批準(zhǔn)所有規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)、取樣計劃、分析程序。QA還必須有一個變更控制系統(tǒng)來管理對上述活動的變更。

本節(jié)要求在執(zhí)行時必須記錄實驗室中的所有活動。這些批準(zhǔn)和簽字應(yīng)在履行時記錄在案。必須記錄并證明任何偏差。因此，包括樣品設(shè)置、樣品提取、樣品測試等所有活動。它要求控制措施應(yīng)包括建立科學(xué)合理的規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)、抽樣計劃和試驗程序。其目的是確保成分、藥物容器、瓶蓋、過程中材料、標(biāo)簽和藥物符合適當(dāng)?shù)奶匦�、�?qiáng)度、質(zhì)量和純度標(biāo)準(zhǔn)。

5、§Part 211.165 – Testing and Release for Distribution 檢驗與放行
對藥物進(jìn)行穩(wěn)定性試驗有助于定義和建立產(chǎn)品規(guī)格，如濃度、特性和純度。這些規(guī)范構(gòu)成了質(zhì)量保證部門產(chǎn)品發(fā)布活動的標(biāo)準(zhǔn)。本節(jié)還指出，必須根據(jù)需要對每批藥物進(jìn)行檢測，以確保不存在有害微生物。必須使用書面記錄和批準(zhǔn)的抽樣和測試計劃對產(chǎn)品進(jìn)行測試。測試方法必須根據(jù)預(yù)先批準(zhǔn)的驗證方案使用驗證程序。

6、§ Part 211.194 – Laboratory Records 實驗室記錄
第211.194節(jié)詳細(xì)說明了如何記錄測試結(jié)果和驗證測試方法。這些標(biāo)準(zhǔn)也適用于穩(wěn)定性測試和檢驗測試環(huán)節(jié)。下表列出了本節(jié)規(guī)定的實驗室記錄要求內(nèi)容。藥物試驗結(jié)果只有符合預(yù)先確定的驗收標(biāo)準(zhǔn)了，才能放行。

表2實驗室記錄項目需求 ：

與試驗和檢驗有關(guān)的文件必須包括對樣品來源、取樣量、批號、接收日期和測試日期的完整說明。試驗必須嚴(yán)格遵照試驗流程繼續(xù)進(jìn)行，所有方法變更都需要記錄在案，經(jīng)由QA審批，并說明變更的緣由。必須記錄試驗過程中用到的所有試劑、標(biāo)準(zhǔn)品和儀器設(shè)備，并提供用于檢查的標(biāo)準(zhǔn)品和儀器校準(zhǔn)的恰當(dāng)證明文件。

第211.180節(jié)的“一般要求”則指出生成的所有記錄必須保留一段時間隨時備查，保存期限一到三年不等。還要考慮外部實驗室的管理事項，特別是外包實驗室。對于已上市的產(chǎn)品，相關(guān)數(shù)據(jù)必須每年復(fù)核審查一次。

本文簡要闡述了21CFR第211部分所提及的cGMP框架指南中涉及穩(wěn)定性試驗的基本要求，對相關(guān)從業(yè)人員理解把握相關(guān)章節(jié)的要求與合規(guī)性操作具有指導(dǎo)意義。因為這個貫穿在穩(wěn)定性試驗的所有階段。在此基礎(chǔ)上, FDA制定了相應(yīng)的指導(dǎo)原則，其他國家或地區(qū)及國際專業(yè)組織也據(jù)此發(fā)布了適合自己范圍內(nèi)的穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則要求及實施方案，這些都將在接下來的文章中逐漸展開討論。

參考文獻(xiàn)：
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