組織駐留記憶T細(xì)胞（tissue- resident memory T (TRM) ）是一個(gè)特殊的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）亞群，能夠無(wú)限期地駐留在組織中，并能夠?qū)ζ渫�源抗原作出快速的免疫反�?yīng)的TIL。

CD103(整合素αe)是TRM細(xì)胞的識(shí)別標(biāo)志，在大多數(shù)研究中發(fā)現(xiàn)與CD69和/或PD-1的共同表達(dá)。腫瘤中TRM細(xì)胞的存在與乳腺癌、黑色素瘤患，肺癌，卵巢癌，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，宮頸癌，子宮內(nèi)膜腺癌，結(jié)腸癌，膀胱癌，或胰腺癌無(wú)病生存（Disease-Free Survival，DFS）和/或總生存率（Overall Survival，OS）的改善有關(guān)。

CD8TRM細(xì)胞不存在于循環(huán)系統(tǒng)中，而是穩(wěn)定廣泛地存在于人類和小鼠組織中。最初在皮膚和腸道中被鑒定，主要表面marker：CD103和CD69。CD69是T細(xì)胞活化的標(biāo)志，在T細(xì)胞受體(TCR)連接1小時(shí)內(nèi)可檢測(cè)到，下調(diào)S1PR1表達(dá)，降低S1PR的作用，降低淋巴細(xì)胞從組織流出。

CD103和整合素β7形成E-鈣粘蛋白的異二聚體受體，在上皮腫瘤細(xì)胞和非惡性上皮細(xì)胞上表達(dá)。因此，CD103TRM細(xì)胞粘附在上皮組織上，這有助于它們?cè)谕庵芙M織中的保留。但是CD103也表達(dá)其他CD4+T細(xì)胞，循環(huán)T細(xì)胞可以在細(xì)胞因子或TCR刺激后表達(dá)CD69。因此，僅僅依靠CD103和/或CD69的表達(dá)來鑒定CD8T RM細(xì)胞可能不準(zhǔn)確。

免疫檢查點(diǎn)如PD-1、CTLA-4、TIM-3和LAG-3，在多種實(shí)體腫瘤中分離出來的TRM細(xì)胞高度表達(dá)。因此TRM細(xì)胞是免疫檢查點(diǎn)抗體藥物的靶細(xì)胞群體，并可能有助于恢復(fù)抗腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。（點(diǎn)擊參考閱讀：免疫治療核心概念：CD8T細(xì)胞耗竭（T Cell Exhaustion）。

與耗竭T細(xì)胞（Tex）細(xì)胞相似，TRM效應(yīng)表型的細(xì)胞雖然表達(dá)高水平的免疫檢查點(diǎn)蛋白；然而，不同之處在于，當(dāng)重新暴露于適當(dāng)?shù)目乖瓡r(shí)，TRM會(huì)恢復(fù)很強(qiáng)的免疫功能。與非TRM細(xì)胞相比，Tim-3+PD-1+TRM細(xì)胞具有克隆擴(kuò)展，富集，細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒性相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄本。

因而單憑某些免疫檢查點(diǎn)表達(dá)而將一種狀態(tài)描述為“衰竭”可能過于簡(jiǎn)單，不能準(zhǔn)確的反應(yīng)細(xì)胞的實(shí)際狀態(tài)。
 
從黑色素瘤患者中分離出的CD103 CD39TILs具有腫瘤抗原特異性，能夠殺死自體腫瘤細(xì)胞并分泌IFNγ。這些細(xì)胞的較高頻率也與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）患者更好的OS有關(guān)，TRM細(xì)胞表達(dá)CD49A，這也表達(dá)于從非小細(xì)胞肺癌患者組織樣本中獲得的TRM細(xì)胞上。

在另一項(xiàng)研究中，從非小細(xì)胞肺癌或結(jié)直腸癌患者的腫瘤材料中分離出的腫瘤特異性T細(xì)胞，被發(fā)現(xiàn)為CD39+，而CD8+CD39-則識(shí)別出與癌癥無(wú)關(guān)的表位，并被稱為“旁觀者”T細(xì)胞。

T細(xì)胞如何分化為TRM細(xì)胞，可能會(huì)告知這些細(xì)胞可以用來治療的方法。效應(yīng)CD8T細(xì)胞具有不同水平的KLRG1和IL-7Rα，其中一部分細(xì)胞能夠下調(diào)KLRG1并分化為記憶T細(xì)胞。 
與KLRG1引起的記憶CD8T細(xì)胞相比，下調(diào)KLRG1的效應(yīng)CD8T細(xì)胞具有更高−細(xì)胞毒性潛能。
TRM細(xì)胞可由TGF-β、IL-15、TNF和IL-33等細(xì)胞因子調(diào)節(jié)，而TGF-β細(xì)胞可誘導(dǎo)CD103在CD8T細(xì)胞上的表達(dá)。在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中觀察到的局部IL-15表達(dá)與CD103TRM細(xì)胞數(shù)增加呈正相關(guān)，因此作者認(rèn)為IL-15影響CD103TRM細(xì)胞的保留，盡管這種細(xì)胞因子的確切作用尚不清楚。

在乳腺腫瘤標(biāo)本中已經(jīng)報(bào)道了高水平的TGF-β和TNF，雖然這些細(xì)胞因子可能有利于TRM細(xì)胞的調(diào)節(jié)和維持，但沒有數(shù)據(jù)表明這些是TRM細(xì)胞在這些細(xì)胞因子下分化的關(guān)鍵線索，可能是位置依賴性的。

研究人員已經(jīng)探索和操縱免疫細(xì)胞代謝，試圖改善免疫治療方法，以治療癌癥患者。雖然TRM細(xì)胞代謝的臨床意義仍有待直接闡明，但已知CD8 TILs能適應(yīng)腫瘤微環(huán)境(TME)中低水平的氧和葡萄糖的代謝。病毒感染產(chǎn)生的皮膚TRM細(xì)胞利用外源性游離脂肪酸而不是葡萄糖來維持其壽命和免疫功能 。因此，從脂肪酸氧化獲得能量的能力可以為TRM細(xì)胞提供在敵對(duì)TME中的代謝優(yōu)勢(shì)，而TME通常具有較低的葡萄糖水平。

有必要進(jìn)一步的研究，以確定TRM細(xì)胞在乳腺癌中的代謝特性，并了解代謝是否操縱以增強(qiáng)TRM功能，從而有可能揭示新的治療方法。

 

TRM抗腫瘤免疫及臨床應(yīng)用

 

TRM細(xì)胞抗腫瘤免疫簡(jiǎn)述

在主要組織相容性復(fù)合物I(MHCI)分子的背景下，T細(xì)胞由專業(yè)抗原呈遞樹突狀細(xì)胞(DCS)在引流淋巴結(jié)中致敏。

前體記憶T細(xì)胞在促炎細(xì)胞因子(如I型干擾素)的影響下，進(jìn)入腫瘤部位并進(jìn)一步成熟。一群記憶前體細(xì)胞將進(jìn)一步分化為CD103 CD69組織駐留記憶T(TRM)細(xì)胞。

與位于腫瘤微環(huán)境中的其他T細(xì)胞不同，TRM細(xì)胞保留在腫瘤組織中，不再循環(huán)。CD103與上皮細(xì)胞E-鈣粘蛋白結(jié)合有助于駐留。

活化的TRM細(xì)胞具有識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）、分泌促炎細(xì)胞因子和釋放能夠殺死靶腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性顆粒。

TRM細(xì)胞表達(dá)高水平的免疫檢查點(diǎn)蛋白，如PD-1、CTLA-4、Tim-3和LAG-3，這表明這些細(xì)胞也可能對(duì)免疫檢查點(diǎn)的抑制作出反應(yīng)。
潛在的臨床應(yīng)用

CD8TRM細(xì)胞可以作為免疫檢查點(diǎn)抑制反應(yīng)的生物標(biāo)志物。CD8TRM細(xì)胞上幾種免疫檢查點(diǎn)蛋白的高表達(dá)，提高了它們作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的靶細(xì)胞群體的可能性。

在KEYNOTE-086試驗(yàn)中獲得的樣本分析，該試驗(yàn)評(píng)估了pembrolizumab治療轉(zhuǎn)移性TNBC患者的療效，表明用CD8TRM細(xì)胞特征性富集，是對(duì)治療反應(yīng)預(yù)測(cè)的有效標(biāo)志物。一些基因panel可以用于預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的響應(yīng)。

乳腺癌患者，特別是晚期乳腺癌患者，通常對(duì)PD-1/PD-L1抗體沒有反應(yīng)。然后，atezolizumab(商品名 Tecentriq )針對(duì)TNBC的三期臨床研究（IMpassion130研究），獲得陽(yáng)性結(jié)果，導(dǎo)致FDA于2019年3月加速批準(zhǔn)抗PD-L1抗體atezolizumab(聯(lián)合Nabpaclitaxel)治療晚期TNBC，這是第一次獲批乳腺癌適應(yīng)癥。

接受atezolizumab聯(lián)合Nabpaclitaxel的患者比接受安慰劑加Nabpaclitaxel的患者具有更長(zhǎng)的數(shù)值中位OS持續(xù)時(shí)間(中位OS21.0個(gè)月與18.7個(gè)月；HR0.86，95%Ci0.72-1.02；p=0.078)。然而，atezolizumab益處在很大程度上僅限于這個(gè)隊(duì)列的少數(shù)患者（40%），患者≥了1%的PD-L1陽(yáng)性TILs(使用VentanaSP142分析評(píng)估)。 

其他免疫治療策略，如過繼細(xì)胞治療(ACT)，正在進(jìn)行很多項(xiàng)實(shí)體瘤的研究。假設(shè)T細(xì)胞激活后，誘導(dǎo)分化為TRM表型可能提供某些優(yōu)勢(shì)，使T細(xì)胞定位，保留和長(zhǎng)期持續(xù)。然而，在這種方法成為現(xiàn)實(shí)之前，需要更好地理解產(chǎn)生和維持活化的TRM細(xì)胞所需的組織特異性因素的特征和作用。

CD39的表達(dá)可能有助于鑒定腫瘤特異性CD8TRM細(xì)胞。此外，黑色素瘤臨床前研究的數(shù)據(jù)表明，靶向CD39聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑是增強(qiáng)抗腫瘤免疫的有效治療策略。CD39在來自乳腺癌患者腫瘤材料的TRM細(xì)胞上表達(dá)；因此，類似的治療組合可能在這方面有益處。

喵評(píng)：TRM確實(shí)獨(dú)特，帶有免疫檢查點(diǎn)，但又不同于耗竭T細(xì)胞（Tex），遇到抗原又立刻活過來了。對(duì)于腫瘤免疫治療，無(wú)論作為預(yù)測(cè)標(biāo)志物，還是靶細(xì)胞，都有點(diǎn)意思......

 

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