人體堪稱十分之復雜。成千上萬的組分在人體之中的交互作用，才得以確保人體的每個組織結構都能夠運轉正常，并且和其他組織結構高度和諧協(xié)同工作。那么理所當然，大腦也不例外。而事實上，大腦是上述這些交互作用研究的理想素材。我們對生長發(fā)育乃至成年時期大腦的功能性在分子層面的研究和理解是不夠完善的。因此，正如我們所知，神經(jīng)科學學科的專家學者們在解讀大腦構造領域相關的每個分子路徑方面都付出了卓越努力。

血管并非只是血液通道

大腦不僅是由神經(jīng)元組成，其同時也含有很多其他種類的細胞而得以構建，這些細胞提供支持，提供養(yǎng)分乃至擁有其他功能。經(jīng)過不斷的探索研究，我們發(fā)現(xiàn)了這些所述的其他細胞的更多的功能。近日有一項研究令業(yè)界震驚：在大腦組織中穿梭循環(huán)的維管系統(tǒng)細胞（也就是血管細胞）的功能不僅是提供營養(yǎng)供給以及構建血腦屏障之作用。維管系統(tǒng)甚至可以和神經(jīng)回路之間產(chǎn)生聯(lián)系，并且對它們有調節(jié)作用。因此也就是說血管細胞能夠直接影響認知。該現(xiàn)象是在周圍神經(jīng)系統(tǒng)（也就是環(huán)繞身體的神經(jīng)系統(tǒng)）中發(fā)現(xiàn)的。那自然而然的下個問題就是，這種調節(jié)作用是否也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（也就是腦和脊髓，當然大腦是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要部分）。

Sema 3G蛋白，被血管壁分隔的蛋白

為驗證是否大腦中血管細胞對神經(jīng)回路有調節(jié)作用，浙江大學的譚超等學者進行了相關實驗。該團隊選擇了一種只由內皮細胞（也就是血管內壁細胞）分泌而非其他大腦細胞所能分泌的蛋白。該選定蛋白是需要通過另外一種蛋白neuropilin-2 (Nrp2)來實現(xiàn)其功能的Semphorine 3G (Sema 3G)蛋白。Sema 3G蛋白存在于成年動物大腦中，對成年動物的神經(jīng)元（突觸）的互聯(lián)可能有影響。

為研究大腦中的Sema 3G展現(xiàn)的功能，該團隊創(chuàng)造了一組不含能夠表達該蛋白的基因缺乏體實驗鼠。該過程被稱為Sema 3G蛋白的基因剔除。獲得基因剔除的實驗鼠后，首先要確定基因剔除后是否會對研究對象的血管結構以及血腦屏障有所影響。研究結論是這些基因剔除體沒有明顯的變化。因此可以斷定，缺失了該蛋白不會影響大腦血管的結構層面。

ViewPoint公司的Videotrack系統(tǒng)在研究實驗鼠的Sema 3G蛋白表現(xiàn)大放異彩

以未變異的正常實驗鼠作為對照樣，對Sema 3G蛋白基因剔除的實驗鼠和正常實驗鼠進行行為研究分析。譚超團隊進行了以下測試：Y型迷宮記憶試驗，迷宮由三條完全相同的通道臂組成，實驗鼠可以在三條臂中自由選擇行進（記錄通道選擇來確定記憶性）；轉棒試驗，測量運動協(xié)調性；爬桿實驗，實驗鼠被放置在一根垂直的木桿頂部，記錄其爬到桿底時間；懸尾實驗，實驗鼠尾巴被懸掛而分析其行為，到其放棄掙扎，進入特有的抑郁不動狀態(tài)；曠場實驗，實驗鼠被放置在方盒中心，記錄它們的行為，從而評估它們的自主活動和緊張度；最后是學習和記憶測試。上述的大部分測試都可以通過ViewPoint公司的Videotrack v3程式而自動化評估。該程式的使用可以確保得到無偏結果，加快測試進程并且自動計算每個實驗體的參數(shù)。此外，使用Videotrack系統(tǒng)無須在實驗體身上設置傳感器，因此不會增加被實驗體的應力水平，從而獲得更為精確的結果。該系統(tǒng)是動物行為分析的理想設備。

Sema 3G蛋白是健全的神經(jīng)聯(lián)絡的重要一環(huán)

經(jīng)過對被實驗體的行為測試，譚超團隊發(fā)現(xiàn)，對比參照組，基因剔除的實驗鼠海馬依賴記憶提取功能（也就是依賴于海馬體的大腦結構的情境記憶的提�。┦艿搅嗣黠@的損傷。觀測結論如下：Sema 3G蛋白是成年鼠的神經(jīng)聯(lián)絡方面的正常海馬體功能的重要一環(huán)。

另外，在記憶功能的損傷方面，該團隊發(fā)現(xiàn)，眾多其他的實驗事實也表明缺失Sema 3G蛋白會造成海馬體神經(jīng)元連通性降低；他們可以觀測到這些神經(jīng)元結構和神經(jīng)信號傳輸?shù)淖兓�。因此他們認為Sema 3G蛋白是神經(jīng)元功能不可或缺的。

該團隊也評估了Sema 3G蛋白是如何在海馬體神經(jīng)元中產(chǎn)生作用的。他們認為Sema 3G蛋白在這些神經(jīng)元中和受體Nrp2/PlexinA4結合，從而激活了Rac1蛋白。了解準確的分子路徑對于該過程操控和修飾具有重要意義。

總而言之，該發(fā)現(xiàn)表明Sema 3G蛋白在正常海馬體連通性和海馬體相關的學習記憶功能方面是不可或缺的。神經(jīng)與血管的交互作用確保了生長發(fā)育以及成年的正常神經(jīng)功能。

Sema 3G蛋白的科研遠景

為何該發(fā)現(xiàn)具有重要意義？事實上，基因剔除的實驗鼠所呈現(xiàn)的變化極其相似于多種神經(jīng)變性和精神病的紊亂所表現(xiàn)的畸形性狀。比如，可以類推到阿爾茨海默疾病或者是精神分裂所呈現(xiàn)的認知能力下滑以及記憶缺失。該發(fā)現(xiàn)為Sema 3G蛋白在認知障礙中的可能的作用提供了臨床參考，為Sema 3G蛋白在未來治療領域應用打開了一扇大門。未來研究課題應聚焦在激活Sema 3G蛋白是否會對保持正常神經(jīng)元連通性和認知行為方面具有臨床價值。

參考文獻

Tan C, Lu N, Wang C, Chen D, Sun N, Lyu H, Körbelin J, et al. (2019).Endothelium-Derived Semaphorin 3G Regulates Hippocampal Synaptic Structure and Plasticity via Neuropilin-2/PlexinA4. Neuron.101(5); 920-937. doi: 10.1016/j.neuron.2018.12.036