《中國藥典》2015年版的實(shí)施，標(biāo)志著我國用藥、制藥以及監(jiān)管水平的全面提升，將促進(jìn)藥品質(zhì)量的整體提高，對于保障公眾用藥安全有效意義重大。

 

在化藥研發(fā)工作中，分析、制劑、合成、項(xiàng)目管理、注冊、臨床、QC、QA等部門都會(huì)經(jīng)常使用到《中國藥典》，而二部和四部是化學(xué)藥研發(fā)中使用最多的部分，作者結(jié)合實(shí)際工作體會(huì)及文獻(xiàn)報(bào)道，選取具有代表性的題目，對在化藥研發(fā)中如何有效使用這兩部藥典進(jìn)行分析與討論。
 

【凡例】
 

凡例是正確使用《中國藥典》進(jìn)行藥品質(zhì)量檢定的基本原則，是對《中國藥典》正文、通則及與質(zhì)量檢定有關(guān)的共性問題的統(tǒng)一規(guī)定，正確理解和使用凡例非常的重要。
 

第二條規(guī)定“本版藥典二部收載的凡例與四部收載的通則對未載入本部藥典但經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)管部門頒布的其他化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)具同等效力”。這一規(guī)定說明了凡例與通則的重要性和適用范圍，這要求那些未收載入2015年版《中國藥典》的其他品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也要進(jìn)行相應(yīng)的提升。
 

第九條規(guī)定“原料藥與制劑中已知雜質(zhì)的名稱與結(jié)構(gòu)式等信息一般均在原料藥正文中列出，相應(yīng)制劑正文直接引用。復(fù)方制劑中活性成分相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)，一般列在該品種正文項(xiàng)下”。這說明在進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定時(shí)，如果同時(shí)申報(bào)原料藥和制劑，已知雜質(zhì)的名稱、結(jié)構(gòu)式等信息一般列在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，格式可以參考藥典已有格式。對于僅申報(bào)制劑的品種，可以在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列明已知雜質(zhì)信息。這一點(diǎn)說明我國藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在與EP形式接近。
 

第十七條主要有3個(gè)方面的修訂。一是增加了“對生產(chǎn)過程中引入的有機(jī)溶劑”的規(guī)定。在研發(fā)中，如果有足夠的證據(jù)證明在生產(chǎn)過程中并未使用藥典標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的殘留溶劑，是可以不進(jìn)行檢查的，不必照藥典檢查那些根本沒有使用到的溶劑。對于在制劑生產(chǎn)過程中使用到的溶劑如乙醇等，應(yīng)進(jìn)行考察，證明在限度范圍內(nèi)。二是增加了“采用色譜法檢測有關(guān)物質(zhì)時(shí)，雜質(zhì)峰（或斑點(diǎn)）不包括溶劑、輔料或原料藥的非活性部分等產(chǎn)生的色譜峰（或斑點(diǎn)）。必要時(shí)，可采用適宜的方法對上述非雜質(zhì)峰（或斑點(diǎn)）進(jìn)行確認(rèn)”。這種表述明確了溶劑峰、輔料峰、馬來酸峰（原料藥的非活性部分）等非雜質(zhì)峰是不屬于有關(guān)物質(zhì)的，如遇到特殊情況可以采用適宜的方法對這些雜峰進(jìn)行確認(rèn)，為某些品種此類問題的處理提供了思路。三是增加了“處方中含有抑菌劑的注射劑和眼用制劑，應(yīng)建立適宜的檢測方法對抑菌劑的含量進(jìn)行控制。正文已明確列有抑菌劑檢查的品種必須依法對產(chǎn)品中使用的抑菌劑進(jìn)行該項(xiàng)檢查，并應(yīng)符合相應(yīng)的限度規(guī)定”。這一規(guī)定，對于已上市部分產(chǎn)品中防腐劑濫用的現(xiàn)象進(jìn)行了嚴(yán)格控制。根據(jù)上述思路和要求，在研發(fā)中，應(yīng)根據(jù)藥典、相關(guān)指導(dǎo)原則要求對防腐劑、抑菌劑，或者某些品種處方中抗氧劑等進(jìn)行研究和控制，保證藥品的安全、有效、質(zhì)量可控。
 

第二十二條增加了“采用本版藥典規(guī)定的方法進(jìn)行檢驗(yàn)時(shí)，應(yīng)對方法的適用性進(jìn)行確認(rèn)”。也就是說，標(biāo)準(zhǔn)使用者在使用藥典方法時(shí)，首先應(yīng)對自己的產(chǎn)品及條件（包括試驗(yàn)條件及軟硬件條件等）是否適用進(jìn)行確認(rèn)，待確認(rèn)后才可使用藥典方法。在研發(fā)中，經(jīng)常遇到的是方法驗(yàn)證、方法轉(zhuǎn)移和方法確認(rèn)這三個(gè)概念。對于藥典方法或者法定方法而言，方法確認(rèn)是進(jìn)行檢驗(yàn)時(shí)必不可少的一個(gè)環(huán)節(jié)。只有通過合適的方法確認(rèn)，才能證明檢驗(yàn)人員或檢測實(shí)驗(yàn)室有能力操作藥典方法或法定方法以及證明方法對品種是適用的。中檢院許明哲等在《分析方法確認(rèn)內(nèi)容介紹》一文中詳細(xì)介紹了方法確認(rèn)的概念，給出了不同類型方法確認(rèn)需要進(jìn)行的具體內(nèi)容，為檢驗(yàn)工作提供了很好的參考。
 

第二十六條中規(guī)定“標(biāo)準(zhǔn)品與對照品應(yīng)按其標(biāo)簽所示的內(nèi)容貯藏和使用”。這句話包含兩層含義，一是貯藏條件要按照說明書規(guī)定條件貯藏，如果偏離條件就有可能差生量值的變化，對檢測結(jié)果造成影響；二是標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌肪�有其適用范圍，要按照使用說明書進(jìn)行使用，不能隨意擴(kuò)大使用范圍，如定性用的對照品嚴(yán)格來講不能用于定量，這會(huì)產(chǎn)生一定的誤差。在實(shí)際使用中，也應(yīng)觀察和記錄中檢院對照品的性狀、包裝、貯藏條件等信息，有時(shí)候企業(yè)通過某種途徑獲得的同一批對照品也可能出現(xiàn)性狀上的不同；同種對照品不同批號(hào)也可能在包裝、貯藏條件上完全不同。有些品種執(zhí)行的是非藥典標(biāo)準(zhǔn)，用到的雜質(zhì)對照品有的也會(huì)在中檢院網(wǎng)站上找到，這時(shí)就不必購買國外藥典對照品了。 
 

【中文通用名稱】
 

藥典委員會(huì)的名詞與術(shù)語專業(yè)委員會(huì)負(fù)責(zé)藥品通用名稱命名原則的制修訂、世界衛(wèi)生組織(WHO)的國際非專利藥(INN)中文名稱的命名以及中國上市藥品的命名工作。為更好地與國際接軌，化學(xué)藥品活性成分的通用名稱一般按照 INN 中文名稱命名。在2015年版《中國藥典》二部中，“埃索美拉唑鈉”已被修訂為“艾司奧美拉唑鈉”，“還原型谷胱甘肽”已被修訂為“谷胱甘肽”。制劑一般遵循“活性成分+給藥途徑+劑型”的原則命名。如“丙酸倍氯米松氣霧劑”更名為“丙酸倍氯米松吸入氣霧劑”、“硫酸特布他林氣霧劑” 已被修訂為“硫酸特布他林吸入氣霧劑”。
 

根據(jù)上述修訂，不難發(fā)現(xiàn)，如果仿制藥典中的相同品種必須參照二部中的名稱不能再使用之前的名稱；對于某些特殊制劑，需按照上述原則進(jìn)行命名。新版《中國藥品通用名稱》由國家藥典委員會(huì)編寫，于2014年11月1日發(fā)行，收錄了近萬個(gè)藥品的中文通用名稱、INN名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、化學(xué)名稱、CAS號(hào)和藥效分類，是目前我國收錄藥品最全，編寫單位最權(quán)威的藥品工具書，在研發(fā)中應(yīng)該關(guān)注其內(nèi)容。
 

 

在研發(fā)中，討論較多的是申請通用名稱的問題。2012月9月18日，藥典會(huì)公布了《申請中國藥品通用名稱命名報(bào)送材料要求》，內(nèi)容包括：（1）申請單位提交國家藥典委員會(huì)的正式申請函；（2）原料藥項(xiàng)目內(nèi)容；（3）制劑項(xiàng)目內(nèi)容。按照規(guī)定將所有資料準(zhǔn)備好后寄給藥典會(huì)，按照流程繳費(fèi)、提交、審核等辦理即可。
 

為進(jìn)一步保障藥品命名的科學(xué)準(zhǔn)確嚴(yán)謹(jǐn)，2013月6月17日，藥典會(huì)公布了《關(guān)于對化學(xué)藥品、生物制品通用名命名相關(guān)要求的通知》，決定化學(xué)藥品通用名命名申請?jiān)瓌t上應(yīng)在完成藥品注冊要求的臨床試驗(yàn)后提交，在提交化學(xué)藥品通用名命名申請時(shí)，需同時(shí)提交完成臨床試驗(yàn)的相關(guān)說明，以便科學(xué)準(zhǔn)確命名。可見，新藥在其完成藥品注冊要求的臨床試驗(yàn)后，企業(yè)可自發(fā)向藥典委員會(huì)申請通用名并按《申請中國藥品通用名稱命名報(bào)送材料要求》報(bào)送資料；3類藥申報(bào)時(shí)，如果驗(yàn)證性臨床批件中有如下意見：請與藥典委員會(huì)接洽本品通用名確定事宜。那么企業(yè)應(yīng)該盡早申請，以免耽誤審評(píng)時(shí)間和上市時(shí)間，如果批件中沒有這樣的意見，那么企業(yè)也應(yīng)該盡早評(píng)估或與CDE溝通，確定通用名稱是否準(zhǔn)確。
 

【性狀】
 

2015年版《中國藥典》二部總對大部分品種（主要為原料藥）性狀中的“味”進(jìn)行了刪除。據(jù)此，在研發(fā)中，有些原料藥在進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂時(shí)，“味”的相關(guān)描述可以刪去的。
 

【熔點(diǎn)】
 

2015 年版《中國藥典》收載測定熔點(diǎn)有三種方法（傳溫液法、熔點(diǎn)自動(dòng)測定儀法、熱分析法）。熔點(diǎn)自動(dòng)測定儀法為首次收載。江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗(yàn)研究院黃朝瑜等采用熔點(diǎn)自動(dòng)測定儀法結(jié)合傳統(tǒng)傳溫液法以及熱分析法對熔點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)品及復(fù)雜代表性藥品的熔點(diǎn)進(jìn)行測定發(fā)現(xiàn)：傳溫液法和熔點(diǎn)自動(dòng)測定儀法重復(fù)性、中間精密度結(jié)果良好，適用于測定均勻、物化性質(zhì)穩(wěn)定樣品的熔點(diǎn)；熱分析法適用于難以直觀判斷終點(diǎn)的熔融同時(shí)分解樣品以及多晶型樣品的熔點(diǎn)測定。這對研發(fā)中根據(jù)樣品特性進(jìn)行方法選擇提供的參考。
 

【鑒別】
 

藥典中，化學(xué)鑒別中氯化物的鑒別寫法有兩種：①液體制劑或液體原料的寫法：本品顯氯化物鑒別（1）的反應(yīng)（通則0301）；②固體原料藥的寫法：本品的水溶液顯氯化物鑒別（1）的反應(yīng)（通則0301）或本品顯氯化物的鑒別反應(yīng)（通則0301）。
 

紅外光譜鑒別中，最常見的問題是沒有參考《藥品紅外光譜集》進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)起草或修訂。目前《藥品紅外光譜集》已經(jīng)發(fā)布了五卷（1995、2000、2005、2010、2015），第一卷收載了0001-0685號(hào)圖譜；第二卷收載了0686-0893號(hào)圖譜；第三卷收載了0894-1103號(hào)圖譜；第四卷收載了1104-1228號(hào)圖譜；第五卷收載了1229-1322號(hào)圖譜。凡在《中國藥典》和國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載紅外鑒別或檢查的品種，除特殊情況外，光譜集中均有相應(yīng)收載，以供比對。在研發(fā)中，第五卷的新增的品種應(yīng)該做到了解。
 

 

【有關(guān)物質(zhì)】
 

由于現(xiàn)在的液相色譜工作站已經(jīng)可以自由縮放，因此關(guān)于記錄儀靈敏度的要求在品種正文中進(jìn)行了刪除，已經(jīng)不做具體要求了。這說明在進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草時(shí)，不必再出現(xiàn)“調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使樣品色譜峰的峰高為滿量程的10%-20%”這種寫法。
 

凡例中已規(guī)定：制劑的所有已知雜質(zhì)應(yīng)全部在原料藥標(biāo)準(zhǔn)中列出，但一定要注意雜質(zhì)序號(hào)的變化，同序號(hào)的雜質(zhì)應(yīng)確認(rèn)是否相同，制劑項(xiàng)下的已知雜質(zhì)引用時(shí)采用“原料藥名稱+雜質(zhì)名稱”如“阿卡波糖雜質(zhì)I”；復(fù)方制劑的主成分以及主藥與輔料相互作用產(chǎn)物，還列在各品種項(xiàng)下，如異福片中利福平與異煙肼的結(jié)合產(chǎn)物：利福霉素異煙腙(HYD)；地塞米松磷酸鈉注射液中地塞米松磷酸鈉與抗氧劑亞硫酸氫鈉的作用產(chǎn)物：16α-甲基-11β,17α,21-三羥基-9α-氟-1β-磺酸基孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-磷酸酯二鈉鹽。
 

原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)信息包括已知雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式、化學(xué)名以及分子式分子量，藥典中以“附”的形式附在標(biāo)準(zhǔn)后面。當(dāng)雜質(zhì)采用相對保留時(shí)間進(jìn)行定位時(shí)，一般在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)規(guī)定詳細(xì)的色譜條件如色譜柱廠家、規(guī)格、流速、柱溫等，主峰的保留時(shí)間也要規(guī)定；方法為梯度洗脫的，要有明確有效的分離度要求，理論板數(shù)的要求可以刪除。
 

2015年版《中國藥典》對方法的系統(tǒng)適用性要求更高。目前有雜質(zhì)對照品法、混合對照品法、化學(xué)破壞法和相對保留時(shí)間法等增加對分離度的要求，同時(shí)通過配制靈敏度溶液增加了對方法靈敏度和報(bào)告限的要求，規(guī)范了部分積分參數(shù)的合理設(shè)置。在限度方面，2015 年版《中國藥典》對原料藥和制劑均要求控制工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)，且一般對已知雜質(zhì)、特定雜質(zhì)、未知雜質(zhì)和總雜質(zhì)分別設(shè)定限度控制。
 

2015 年版《中國藥典》對涉及到安全性的項(xiàng)目進(jìn)行了增修訂，如雷米普利標(biāo)準(zhǔn)中采用原子吸收分光光度法對催化劑鈀進(jìn)行控制；肝素鈉標(biāo)準(zhǔn)中增訂了對蛋白質(zhì)和多硫酸軟骨素的控制；鹽酸利多卡因注射液因存在椎管給藥方式，標(biāo)準(zhǔn)中增加了滲透壓的控制，而且限度嚴(yán)格；手性固定相的高效液相色譜和手性添加劑的毛細(xì)管電泳在光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)的控制中均有應(yīng)用。伏立康唑標(biāo)準(zhǔn)中右旋異構(gòu)體采用了前者采用大賽璐公司（Daicel）的Chiralpak AS-H手性柱，佐米曲普坦標(biāo)準(zhǔn)中R-異構(gòu)體測定采用了后者。毛細(xì)管電泳法在藥典中的使用日益增多，常用來解決異構(gòu)體拆分，也可用于無機(jī)離子檢測等，目前市場上的儀器如安捷倫公司的Agilent 7100 CE可以進(jìn)行多種方式的分離檢測。
 

 

Agilent毛細(xì)管電泳儀

 

【殘留溶劑】
 

在寫法上，只有一種方法的，僅列黑體“殘留溶劑”，限度中寫（具體殘留溶劑名稱）的殘留量均應(yīng)符合規(guī)定；兩種以上方法測不同溶劑時(shí)，黑體“殘留溶劑”，后面小標(biāo)題用宋體列出具體溶劑名稱。在執(zhí)行藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)時(shí)，由于凡例中已增加了“對生產(chǎn)過程中引入”的規(guī)定，也就是說，生產(chǎn)企業(yè)要是有足夠的證據(jù)證明并未在生產(chǎn)過程中使用標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的殘留溶劑，就可以不對標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的有關(guān)殘留溶劑進(jìn)行檢查。

 

【溶出度與釋放度】

引用的附錄由于名稱變更，均改為“0931溶出度與釋放度檢查法”；釋放介質(zhì)統(tǒng)一改為溶出介質(zhì)；釋放量統(tǒng)一為溶出量。原釋放度第三法改為溶出度第四法，對于貼劑及透皮貼劑，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。2015 年版《中國藥典》的第四法分為方法1(大碟)和方法2(小碟)，其中小蝶法為新增方法，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)自己產(chǎn)品的特點(diǎn)選擇，如原藥典品種“雌二醇緩釋貼片”，其規(guī)格為“2. 5mg(4. 0cm×2. 6 cm)”，就只能用大碟法。

隨著仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的深入，對溶出曲線及溶出現(xiàn)象的要求日益提高。市場上出現(xiàn)了一些有特點(diǎn)的溶出儀，如島津公司的SNTR系列溶出度儀（SNTR-6400A、SNTR-8400A 和 SNTR-8400AT），通過靈活豐富的配置方案，可實(shí)現(xiàn)與分析儀器如UV-1800的聯(lián)用，便于樣品收集和數(shù)據(jù)分析，同時(shí)還能夠連接視頻記錄系統(tǒng)，實(shí)時(shí)監(jiān)控和記錄每個(gè)溶出杯中的樣品狀態(tài)及釋放過程，便于追溯和查找異常數(shù)據(jù)產(chǎn)生原因。

 

   島津SNTR溶出度儀
 

【水分】
 

2015 年版《中國藥典》相關(guān)通則將原水分檢查法的第一法 A和B，分別改為第一法1和2，故需進(jìn)行相關(guān)的替換。
 

【含量測定】
 

當(dāng)色譜方法同時(shí)用于鑒別時(shí)，供試品溶液寫法應(yīng)為“……，作為供試品溶液”。僅活性部分出峰時(shí)應(yīng)明確出峰的確切成分是什么（有機(jī)酸成酯的除外），如鹽酸麻黃堿出的峰應(yīng)為麻黃堿峰，醋酸地塞米松出的峰為醋酸地塞米松峰。
 

【規(guī)格】
 

多規(guī)格藥品，按（分子式）計(jì)列在具體規(guī)格的前面，如鹽酸美他環(huán)素膠囊，“按C₂₂H₂₂N₂O₈計(jì)（1）0. 1，（2）0. 2 g”；單規(guī)格的，則列在具體規(guī)格之后，如鹽酸舍曲林膠囊，“50 mg（按C₁₇H₁₇Cl₂N計(jì)）”。由于藥典收載的規(guī)格不可能包括所有已上市的產(chǎn)品規(guī)格，按照 2015 年版《中國藥典》實(shí)施公告（總局2015年第105號(hào)文），企業(yè)需根據(jù)各自的產(chǎn)品規(guī)格，對標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)格影響操作的項(xiàng)目進(jìn)行必要的規(guī)范后亦應(yīng)執(zhí)行藥典標(biāo)準(zhǔn)。

 

【晶型】
 

化學(xué)藥品中存在多晶型現(xiàn)象，當(dāng)不同晶型狀態(tài)對藥品的安全性或有效性可產(chǎn)生影響時(shí)，應(yīng)對其晶型進(jìn)行研究，必要時(shí)應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中對其有效晶型予以控制。2015年版《中國藥典》用于晶型研究的手段已經(jīng)規(guī)定了很多種，如毛細(xì)管熔點(diǎn)法、差示掃描量熱法、紅外光譜法和 X 射線衍射法等。2015 年版《中國藥典》那格列奈和阿立哌唑項(xiàng)下采用粉末X射線衍射法控制晶型。蒙脫石和蒙脫石散的有效性和安全性與其晶型直接相關(guān)，2015 年版《中國藥典》采用粉末X射線衍射法進(jìn)行主成分鑒別和雜質(zhì)檢查。通過藥典中幾個(gè)案例，在研發(fā)中，如果企業(yè)制定粉末X射線衍射法控制晶型，那么方法參數(shù)中可能需要包括：光源、光管電壓、光管電流、發(fā)射狹縫、散射狹縫、接受狹縫、掃描的衍射角范圍、供試品或?qū)φ掌返奶卣鞣澹ㄈ?θ，精確到小數(shù)點(diǎn)后一位）。

 

【粒度】
 

蒙脫石中規(guī)定了粒度檢查，照粒度和粒度分布測定法（通則0982第三法）測定，其中推薦使用的儀器為Malvern Mastersizer 2000，采用濕法檢測，規(guī)定了樣品量、加水量、檢測器遮光率范圍、轉(zhuǎn)速、攪拌時(shí)間、超聲參數(shù)（超聲功率、振幅），連續(xù)測量次數(shù)等。本法為研發(fā)中制定粒度分布測試方法的參數(shù)考察、方法學(xué)驗(yàn)證指標(biāo)、規(guī)范起草標(biāo)準(zhǔn)提供了參考。

 

Malvern粒度分析儀

 

【離子色譜與蒸發(fā)光檢測器】
 

藥典中使用離子色譜法和蒸發(fā)光檢測器的品種不是太多。代表性的如阿侖膦酸鈉采用離子色譜法進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測定，規(guī)定色譜柱采用陰離子交換色譜柱Dionex RFIC IonPac AS11色譜柱，保護(hù)柱：Dionex IonPac AG11；硫酸依替米星含量測定和有關(guān)物質(zhì)檢查在原有蒸發(fā)光檢測器的基礎(chǔ)上增加了新型電化學(xué)檢測器作為第一法。在離子色譜分析領(lǐng)域中，戴安離子色譜儀是應(yīng)用較多的儀器，在離子分析領(lǐng)域具有很高的知名度。蒸發(fā)光散射檢測器是通用型檢測器，可以檢測沒有紫外吸收的有機(jī)物質(zhì)，奧泰蒸發(fā)光散射檢測器是應(yīng)用較多的儀器，可與任何HPLC系統(tǒng)連接，而且還可以連成LC-ELSD-UV-MS系統(tǒng)進(jìn)行合成檢測，提供大量信息。
 

Dionex離子色譜儀

 

Alltech蒸發(fā)光檢測器 

 

【藥典通則】
 

2015年版《中國藥典》四部主要特點(diǎn)之一是藥品質(zhì)控進(jìn)一步加強(qiáng)。檢驗(yàn)方法的完善是實(shí)現(xiàn)提高藥品安全性和有效性的基礎(chǔ)，2015年版《中國藥典》在完善檢驗(yàn)方法的同時(shí)，重點(diǎn)在藥品安全性及有效性方面加強(qiáng)檢驗(yàn)方法的建立和質(zhì)控要求的制定。例如，在安全性控制方面，化藥中常用到粉末X射線衍射法、澄清度檢查法(儀器法)、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)通則等；在有效性控制方面，化藥中常用到溶出度與釋放度測定法(槳碟法、轉(zhuǎn)筒法)、電感耦合等離子體質(zhì)譜法、拉曼光譜法、藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則等；在質(zhì)量控制方面，吸入制劑微細(xì)離子空氣動(dòng)力學(xué)特性測定法(安德森撞擊器、新一代撞擊器)、生物樣品定量分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則、藥用輔料功能性指標(biāo)研究指導(dǎo)原則、藥包材通用要求指導(dǎo)原則、藥用玻璃材料和容器指導(dǎo)原則、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備指導(dǎo)原則等。不難看出，2015年版《中國藥典》進(jìn)一步強(qiáng)化了藥品質(zhì)量全過程控制理念，加強(qiáng)對藥品生產(chǎn)源頭和工藝過程控制，通過完善相關(guān)技術(shù)指南，加強(qiáng)對藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)控環(huán)境、藥用輔材和藥用包材等涉及藥品質(zhì)量的各環(huán)節(jié)的全過程控制要求。
 

在藥品上市前階段，影響藥品質(zhì)量差異的主要要素包括藥品研發(fā)、生產(chǎn)環(huán)節(jié)，研發(fā)階段：GLP、GCP、QbD 即質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（包括制劑處方工藝、原輔材料選擇、包裝設(shè)計(jì) ……）; 生產(chǎn)階段：GMP、質(zhì)量體系建設(shè)和維護(hù)、人力資源、硬件投入、生產(chǎn)運(yùn)營、環(huán)保健康安全管理體系（EHS）。
 

在質(zhì)量研究中，要具有“對比、類比”這一思想。例如對比研究可從兩方面考慮，一是藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的比對：①各國藥典收載的情況，原研藥、其他仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)情況，包括原料藥、單方制劑、復(fù)方制劑；②質(zhì)量指標(biāo)范圍的大小和寬嚴(yán)，如雜質(zhì)限度的差異、含量限度的差異、溶出度限度的差異等；③檢驗(yàn)方法的專屬性、先進(jìn)性和可重復(fù)性，如應(yīng)對比各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中方法的適用性，建立最適合自己產(chǎn)品和工藝的方法；④檢測項(xiàng)目的多少，哪些隨著認(rèn)識(shí)的加深和臨床實(shí)踐需要增加安全性、有效性的控制。二是藥品標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行情況的評(píng)估：藥品標(biāo)準(zhǔn)不是一成不變的，有其自己的生命周期，在使用中，要持續(xù)考察①數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性：②數(shù)據(jù)的精密度、重現(xiàn)性、耐用性；③圖譜或曲線與標(biāo)準(zhǔn)圖譜或標(biāo)準(zhǔn)曲線的擬合度；④不同規(guī)模的多批次產(chǎn)品的批間差、批間一致性。

 

【拉曼光譜】
 

拉曼光譜法有其特點(diǎn)。本文對在藥典通則中拉曼光譜法在研發(fā)中的應(yīng)用做一舉例介紹。田芳等在《拉曼技術(shù)在藥物逆向工程中的應(yīng)用》一文中提到，在某些情況下，當(dāng)其他常用固態(tài)分析技術(shù)如 X 射線粉末衍射、差示掃描量熱法等不適用時(shí)，拉曼光譜可以對原研制劑中藥物活性成分（API）晶型進(jìn)行鑒定。文章通過對拉曼光譜在某些特定條件下應(yīng)用的具體案例的演示，展示了分子振動(dòng)相關(guān)光譜分析手段在藥物逆向分析工程中的應(yīng)用前景。其中一個(gè)例子為：已知某制劑中 API 有2種固態(tài)形式：無定形和半水合物。為確定2個(gè)不同廠家生產(chǎn)的片劑（藥片A、B）中API晶型是否一致，首先需要應(yīng)用X射線粉末衍射對藥片A、B中API晶型進(jìn)行鑒定。對比藥片A、B與API 的X射線粉末衍射圖可見，藥片A的X射線粉末衍射圖譜與API半水合物特征峰在整個(gè)圖譜上都有很高的吻合度（見圖1a和1d）。因?yàn)樵揂PI只能以無定形和半水合物形式存在，因此可以基本肯定藥片A所含API為半水合物。當(dāng)比較藥片B的X射線粉末衍射圖譜（見圖1b）與API半水合物時(shí)，很難判斷藥片B中的API是否也為半水合物。由于藥片中同時(shí)含有晶體輔料（如乳糖）和其他無定形輔料，藥片B中API的晶型無法通過X射線粉末衍射來確定。
 

 

應(yīng)用拉曼光譜技術(shù)，比對圖2中藥片A、B與API 的拉曼光譜圖。藥片A的拉曼圖譜與API 半水合物的圖譜基本一致（見圖2a 和2d）。同時(shí)，藥片B的拉曼圖譜與無定形API 的圖譜基本一致（見圖2b和2c）。因此，在這種情況下，拉曼光譜可以很好地解決無定形API 在制劑中的鑒定問題。通常，不同固態(tài)形式API的拉曼光譜間有一定差異。與結(jié)晶形API相比，無定形API的拉曼光譜表現(xiàn)為更寬的峰形，且有波數(shù)偏移。通過將實(shí)測樣品的拉曼光譜與不同晶型API 的參考拉曼光譜進(jìn)行比對，可鑒定制劑中API的晶型。

 

【輔料質(zhì)控】
 

2015年版《中國藥典》加強(qiáng)了對藥用輔料鑒別、有關(guān)物質(zhì)、雜質(zhì)、殘留溶劑等控制要求。增訂了藥用輔料功能性指標(biāo)研究指導(dǎo)原則，更加注重對輔料功能性控制，如增訂多孔性、粉末細(xì)度、粉末流動(dòng)、比表面積、黏度等檢查項(xiàng)等；并根據(jù)輔料的功能性指標(biāo)的不同，形成系列化、規(guī)格化，以滿足制劑生產(chǎn)的需求。隨著輔料檢測項(xiàng)目的增多，企業(yè)QC人員面臨的檢測任務(wù)加大，硬件設(shè)備也必須增加才能滿足檢測要求，對于不具備檢測條件的，可能進(jìn)行委外檢測。
 

【對照品】
 

根據(jù)《藥品注冊管理辦法》化學(xué)藥品注冊資料及申報(bào)要求，在申報(bào)資料項(xiàng)目 11 中，應(yīng)提供藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品。提供的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)另附資料，說明其來源、理化常數(shù)、純度、含量及測定方法和數(shù)據(jù)。但在新藥研究中（如化學(xué)藥品注冊分類為 1 類和3類）往往無已有對照品供應(yīng)，或者即使能從國外有關(guān)機(jī)構(gòu)購得，但價(jià)格昂貴，數(shù)量也滿足不了整個(gè)新藥開發(fā)過程的需要，此時(shí)需要研發(fā)單位自行研究標(biāo)定對照品�；瘜W(xué)藥品審評(píng)中，發(fā)現(xiàn)該部分內(nèi)容未得到足夠重視，對其研究往往不夠全面，甚至忽視，研究水平也參差不齊。2015年版《中國藥典》國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備指導(dǎo)原則對對照品的來源、制備、標(biāo)定、穩(wěn)定性考察等進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定。在藥品研發(fā)中可以借鑒。
 

此外，中檢院組織編寫的我國第一套化學(xué)藥品對照品圖譜集已經(jīng)出版。該書整理了近600個(gè)常用化學(xué)藥品對照品各類譜學(xué)數(shù)據(jù)，對700余種化學(xué)對照品進(jìn)行紅外、拉曼、紫外特征，更從核磁共振及動(dòng)態(tài)水分吸附等方面對諸多化學(xué)對照品進(jìn)行研究分析。對化學(xué)對照品的研制工作具有重要參考和指導(dǎo)意義。這套圖譜集共有6冊，包括《總譜》《質(zhì)譜》、《紅外、拉曼、紫外光譜》等。
 

 

目前，《中國藥典》中僅對化學(xué)原料藥以及相關(guān)制劑質(zhì)量的檢測（定性、定量分析）明確了前處理方法、檢測方法，但是沒有列出可供分析工作者參考的分析結(jié)果以及相關(guān)分析圖譜；若能結(jié)合藥典的方法，建立一個(gè)化學(xué)對照品、化學(xué)原料藥以及相關(guān)制劑的檢測分析（定量、定性分析）圖譜集，將能更加直觀地給各個(gè)生產(chǎn)單位、檢測機(jī)構(gòu)的分析人員以指導(dǎo)，增加分析人員在藥品檢測操作時(shí)的準(zhǔn)確性。帶著這個(gè)思路，中檢院、安捷倫科技有限公司的有關(guān)專家共同完成了《2010年版中國藥典化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)分析方法及應(yīng)用圖譜（精）》的撰寫工作。研發(fā)中，分析人員可以查看獲得相關(guān)思路。

 

 

 

【實(shí)施藥典中需要開展的工作】
 

CFDA關(guān)于實(shí)施《中華人民共和國藥典》2015年版有關(guān)事宜的公告（2015年第105號(hào)）中規(guī)定，為符合2015年版藥典而需進(jìn)行補(bǔ)充申請的，應(yīng)在2015年12月1日前進(jìn)行申報(bào)。對于未能按時(shí)提交相應(yīng)補(bǔ)充申請的，國家藥典委員會(huì)2015年12月7日在其官網(wǎng)發(fā)布的“關(guān)于《中國藥典》2015年版實(shí)施公告有關(guān)問題的解讀”中明確：“對2015年版藥典發(fā)布前已上市藥品，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在2015年12月1日前完成原標(biāo)準(zhǔn)與新版藥典相關(guān)要求的研究和比對，并應(yīng)按公告要求進(jìn)行相應(yīng)的備案或補(bǔ)充申報(bào)。2015年12月1日以后仍可以提交相應(yīng)補(bǔ)充申請。”
 

實(shí)際工作中，對于屬于《中國藥典》2015年版收載的品種，但藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)異于藥典的品種：(1)收載檢驗(yàn)項(xiàng)目多于藥典規(guī)定或質(zhì)量指標(biāo)嚴(yán)于藥典要求的，應(yīng)在執(zhí)行藥典要求的基礎(chǔ)上，同時(shí)執(zhí)行原注冊標(biāo)準(zhǔn)的相應(yīng)項(xiàng)目和指標(biāo)。此種情況需要向省級(jí)食藥監(jiān)管部門（進(jìn)口藥品報(bào)國家食藥監(jiān)管總局）備案。(2)藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)收載檢驗(yàn)項(xiàng)目少于藥典規(guī)定或質(zhì)量指標(biāo)低于藥典要求的，應(yīng)執(zhí)行藥典規(guī)定。在執(zhí)行藥典標(biāo)準(zhǔn)前，企業(yè)也應(yīng)該進(jìn)行相應(yīng)的方法適用性研究。適用的，采用藥典標(biāo)準(zhǔn)。檢驗(yàn)方法不適用的，應(yīng)該建立新的方法并進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)研究，并提交補(bǔ)充申請；現(xiàn)有條件生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)達(dá)不到藥典標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)進(jìn)行處方工藝、原輔料等的優(yōu)化和變更，并提交補(bǔ)充申請。所采用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不得低于藥典標(biāo)準(zhǔn)。
 

在研發(fā)中，技術(shù)審評(píng)部門在技術(shù)審評(píng)時(shí)，對于新提交的藥品注冊申請，要求應(yīng)按照新版藥典凡例、通則、制劑通則以及通用性檢驗(yàn)方法的相關(guān)要求開展研究并提交申報(bào)資料。因此在研發(fā)中，比如各種檢驗(yàn)方法、方法學(xué)驗(yàn)證、穩(wěn)定性考察等均要首先考慮參考《中國藥典》進(jìn)行研究。
 

【藥典與技術(shù)指導(dǎo)原則】
 

藥品的技術(shù)指導(dǎo)原則是指導(dǎo)新藥研發(fā)研究、藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、上市監(jiān)管等的重要指導(dǎo)性文件，是藥品研發(fā)者、生產(chǎn)者和監(jiān)管者共同遵守的統(tǒng)一原則。《中國藥典》是藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和監(jiān)督管理等均應(yīng)遵循的法定依據(jù)。這兩大指導(dǎo)原則體系也有不一致的地方。姜典卓在《關(guān)于我國化學(xué)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則體系有關(guān)問題的探討》一文中就提到了這些差異。國家總局新頒布的穩(wěn)定性技術(shù)指導(dǎo)原則與藥典收載的穩(wěn)定性技術(shù)指導(dǎo)原則內(nèi)容上就存在差異。

 

 

從表3 可以看出，更新后的技術(shù)指導(dǎo)員整體上較藥典收載的指導(dǎo)原則更嚴(yán)格和詳盡，也有相當(dāng)多的企業(yè)研發(fā)時(shí)也是遵循 ICH的要求，但還是有部分企業(yè)一直沿用原來的指導(dǎo)原則，為了引導(dǎo)企業(yè)按新的指導(dǎo)原則去做研究，就應(yīng)該協(xié)調(diào)藥典收載的指導(dǎo)原則進(jìn)行實(shí)時(shí)更新。
 

2015年版《中國藥典》9101藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則中新增的準(zhǔn)確度要求，樣品中待測成分含量和回收率限度要求表格；關(guān)于精密度，樣品中待測定成分含量和精密度 RSD可接受范圍表格；而這些規(guī)定歐美藥典及技術(shù)指導(dǎo)原則以及 ICH 中均沒有統(tǒng)一的規(guī)定，是否能夠被接受是值得探討的。

 

 

關(guān)于校正因子或響應(yīng)因子的規(guī)定，我國藥典規(guī)定為校正因子在 0.9~1.1則可視為1，而USP和BP 均規(guī)定響應(yīng)因子在0.8～1.2即可視為1，換算成校正因子也約為0.8～1.2，這種差異導(dǎo)致我們參考USP和BP同品種標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，有關(guān)物質(zhì)檢查中已知雜質(zhì)的規(guī)定會(huì)出現(xiàn)偏差。
 

關(guān)于溶解度的檢測默認(rèn)溫度：中國藥典規(guī)定的方法默認(rèn)溫度為(25±2)℃，而日本藥局方 16版(JP16)和BP均規(guī)定為15～25℃。

【總結(jié)】
 

總之，2015年版《中國藥典》的變化對藥品研發(fā)將會(huì)產(chǎn)生重大影響，在藥品研發(fā)工作中，應(yīng)結(jié)合《中國藥典》各項(xiàng)規(guī)定及國際、國內(nèi)最新的政策、法規(guī)、指導(dǎo)原則及行業(yè)認(rèn)知進(jìn)行研究和科學(xué)決策，這樣才能更高效的使用好《中國藥典》。