前言

病毒是專性的細(xì)胞內(nèi)寄生，需要在宿主內(nèi)復(fù)制，并促進(jìn)它們傳播到其他地方。在人類中，大多數(shù)臨床相關(guān)感染來自其他動物，這一過程仍在繼續(xù)。最近的例子包括人類免疫缺陷病毒（HIV）、埃博拉病毒、SARS病毒，ZIKA病毒，新型冠狀病毒等。

病毒感染很少是直接致命的，即使它們對單個(gè)細(xì)胞具有高度的細(xì)胞溶解性。

死亡率通常發(fā)生在病毒物種間跳躍、病毒經(jīng)歷重大抗原變化（即流感病毒）或宿主免疫受損時(shí)。
 

病毒進(jìn)入及感染

機(jī)體組織產(chǎn)生大多數(shù)病毒的進(jìn)入和感染的障礙。其中最有效的是皮膚和粘膜表面提供的機(jī)械屏障，以及腸道的化學(xué)敵對環(huán)境 。

許多常見的人類病毒病原體通過胃腸道進(jìn)入，包括輪狀病毒、腸腺病毒和甲型肝炎病毒（HAV）。這些通常是通過人與人的接觸或受污染的食物和水傳播的。

由流感病毒、鼻病毒、冠狀病毒、麻疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）和呼吸道合胞病毒（RSV）引起的呼吸道感染通常通過氣溶膠飛沫傳播，以及人與人之間的接觸傳播。

許多皰疹病毒針對皮膚或粘膜，如單純皰疹病毒（HSV）和VZV。尤其是HSV，可以通過小的割傷和擦傷感染口腔和生殖器粘膜、眼睛和皮膚。其他皰疹病毒，如Epstein-Barr病毒（EBV）和巨細(xì)胞病毒（CMV），以粘膜為靶點(diǎn)。CMV也可以從母親垂直傳播到嬰兒，很少通過輸血。人乳頭瘤病毒（HPV）針對皮膚和粘膜，導(dǎo)致疣，并可能轉(zhuǎn)化細(xì)胞，誘發(fā)癌癥，如宮頸癌。

一些病毒，如西尼羅病毒、登革熱病毒、半林病毒和齊卡病毒，可以通過昆蟲媒介進(jìn)入皮膚。

艾滋病毒和乙型肝炎病毒（HBV）通常通過性接觸傳播。艾滋病毒、HBV和丙型肝炎病毒（HCV）也可以通過輸血或受污染的針頭直接進(jìn)入血液傳染給人類。 

大多數(shù)人類病毒只在某些靶組織中復(fù)制，主要由病毒受體分布的決定。許多病毒使用兩種受體，如CD4共受體和趨化因子受體CCR5在HIVT細(xì)胞上的表達(dá)。 

在附著到細(xì)胞受體后，病毒可能與細(xì)胞膜融合或內(nèi)吞，然后通過與囊泡膜（包膜病毒，如HSV和HIV）融合進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核，或在細(xì)胞質(zhì)中一次跨細(xì)胞膜或誘導(dǎo)內(nèi)吞囊泡裂解（無核病毒，如Norwalk病毒和脊髓灰質(zhì)炎病毒）。 

然后，病毒利用宿主細(xì)胞機(jī)制和專門的病毒編碼蛋白在細(xì)胞內(nèi)快速復(fù)制。一旦它們在細(xì)胞內(nèi)繁殖，許多病毒就會誘導(dǎo)細(xì)胞溶解，以促進(jìn)新的傳染性病毒（例如，痘病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒和皰疹病毒）的釋放。

在細(xì)胞不死亡的情況下，其他病毒通過細(xì)胞膜從受感染的細(xì)胞中釋放出來（例如艾滋病毒和流感病毒）。然而，病毒進(jìn)入人體后，會遇到許多先天防御，并激活適應(yīng)性免疫。

通過疫苗，成功利用這些防御手段，仍然是戰(zhàn)勝許多病毒感傳染疾病的核心方法，特別是那些導(dǎo)致慢性感染的病毒，如HIV和HCV.

天然免疫
病毒感染引起宿主廣泛的防御機(jī)制，先天防御可以阻止或抑制初期感染，保護(hù)細(xì)胞免受感染，或消滅病毒感染的細(xì)胞。
先天機(jī)制早在適應(yīng)性免疫的效應(yīng)變得活躍之前就已出現(xiàn)，但它們對于通過激發(fā)促進(jìn)免疫細(xì)胞活化的炎癥，來啟動適應(yīng)性免疫是至關(guān)重要的。
先天免疫防御是通過模式識別受體（PRRS）啟動的，它識別病原體相關(guān)分子模式（PAMP），包括Toll樣受體（TLR）家族的跨膜受體、兩個(gè)細(xì)胞內(nèi)受體家族（NOD樣受體（NLRs）和RIG-I樣解旋酶（RLHs）），以及黑色素瘤-2（AIM2）中缺失的傳感器分子。
此外，環(huán)鳥苷一磷酸-腺苷一磷酸合成酶cGAS、DDX41、IFI16和z-DNA結(jié)合蛋白1（ZBP1）分子可以感知細(xì)胞質(zhì)DNA。
這些細(xì)胞傳感器促進(jìn)IL-1，IL-18、I型（α/β)-IFN）、干擾基因和炎癥細(xì)胞因子及趨化因子的表達(dá)。TLRs是由許多細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞表面或內(nèi)小體膜結(jié)合蛋白，包括樹突狀細(xì)胞（DCS）、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和實(shí)質(zhì)細(xì)胞。
在大多數(shù)細(xì)胞類型中，TLRs的表達(dá)在很大程度上是可誘導(dǎo)的，一些（TLR7/8/9）在專門的漿細(xì)胞樣DCS高水平上表達(dá)，以快速產(chǎn)生IFN。 
不同的TLR分子識別特定的病毒產(chǎn)物，如單鏈和雙鏈RNA（TLR3和TLR7/8）或雙鏈DNA（TLR9），如下圖： 視黃酸誘導(dǎo)基因I（RIG-I）和黑色素瘤分化相關(guān)基因（MDA-5）介導(dǎo)病毒核酸的細(xì)胞質(zhì)識別。這些激活線粒體抗病毒信號（MAVS）,以刺激干擾素-I生成,并激活炎癥小體，而炎癥小體是促進(jìn)caspase的激活,并誘導(dǎo)促炎癥的IL-1β和IL-18產(chǎn)生的分子復(fù)合物。
NLRPs是PAMPS的第二類胞漿傳感器，通過適配器蛋白ASC激活炎癥小體。這些包括NLR P（或NALP）、NOD和IPAF/NAIP受體。有三種主要的炎癥體參與了抗病毒免疫：NLRP3炎癥體、RIG-I炎癥體和AIM2炎癥體。先天防御系統(tǒng)由多種細(xì)胞成分和許多特殊蛋白質(zhì)組成。已知和研究得最多的抗病毒蛋白是α/βIFNs，他們通過I型IFN受體發(fā)揮作用，并引起100多種基因變化。這種“抗病毒狀態(tài)”的后果之一是抑制細(xì)胞蛋白質(zhì)合成和防止病毒復(fù)制。
多個(gè)白細(xì)胞亞群參與先天防御，包括巨噬細(xì)胞、DCS、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK）、自然殺傷T細(xì)胞（NKT細(xì)胞）和γδT細(xì)胞。此外，組織細(xì)胞，包括成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，通過產(chǎn)生先天細(xì)胞因子，包括IFN-I和IL-1，表達(dá)PRRS并對病毒感染作出反應(yīng)。INF-I是先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)之間的關(guān)鍵聯(lián)系通過激活DCS和T細(xì)胞，以及保護(hù)T細(xì)胞免受NK細(xì)胞介導(dǎo)的攻擊。干擾素-I還能激活NK細(xì)胞并誘導(dǎo)其他促進(jìn)NK反應(yīng)的細(xì)胞因子，如IFN-γ和IL-12。NK細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，可以殺死感染細(xì)胞并與DCS相互作用，是抵御病毒的重要組成部分。
NK細(xì)胞對小鼠和人類CMV的抗性很重要，可能對HIV、流感病毒和埃博拉病毒也很重要 。通過殺死CD4T細(xì)胞和間接調(diào)節(jié)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CT L）反應(yīng)，NK細(xì)胞也可以控制對病毒適應(yīng)性免疫反應(yīng)。NKT細(xì)胞可能對某些病毒，如流感病毒，提供一些抗原特異性的天然免疫保護(hù)。
幾類天然宿主蛋白在抗病毒防御中起作用。其中包括天然抗體，這種抗體可能在防御某些病毒感染方面起作用，還包括pentraxins和補(bǔ)體蛋白。有些病毒可能被激活補(bǔ)體直接滅活，或被結(jié)合和吞噬了補(bǔ)體結(jié)合病毒的吞噬細(xì)胞破壞。病毒感染誘導(dǎo)的幾種促炎細(xì)胞因子和趨化因子在防御中也起著關(guān)鍵作用。其中最主要的是IL-1和IL-1家族的其他成員，包括IL-18和IL-33。
這些細(xì)胞因子影響先天和適應(yīng)性免疫細(xì)胞，并在抗病毒防御中發(fā)揮關(guān)鍵作用。其他抗病毒細(xì)胞因子在感染后早期產(chǎn)生，如TNF-α、IFN-γ、IL-12、IL-6和趨化因子，如MIP-1α。
特別是，IL-12是NK細(xì)胞中IFN-γ的有效誘導(dǎo)劑.炎癥趨化因子也可能通過在感染部位協(xié)調(diào)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、DC和NK細(xì)胞的反應(yīng)，在先天抗病毒防御中發(fā)揮重要作用。 
不僅先天免疫的這些成分參與了對病毒的初步保護(hù)；幾個(gè)成分（例如PPRs；細(xì)胞因子IFN-I、IL-1、IL-33和IL-12；以及吞噬細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和DCs）有助于塑造隨后對病毒病原體的適應(yīng)性反應(yīng)的性質(zhì)和有效性。
例如，DCS需要先天信號，如IFN-I和IL-12，才能成熟和產(chǎn)生最佳的T細(xì)胞激活.此外，響應(yīng)病毒的CD8T細(xì)胞需要IFN-I和IL-33信號來擴(kuò)展和形成記憶。
病毒感染引起的先天反應(yīng)的大小和類型都對適應(yīng)性免疫反應(yīng)的產(chǎn)生有著明顯的影響。
  適應(yīng)性免疫
先天免疫通常只會減緩而不是停止病毒感染，給適應(yīng)性免疫反應(yīng)創(chuàng)造時(shí)間。
適應(yīng)性免疫的兩個(gè)主要部分，抗體介導(dǎo)和T細(xì)胞介導(dǎo)，主要針對不同的靶點(diǎn).
抗體通常通過與游離的病毒顆粒結(jié)合而發(fā)揮作用，阻斷宿主細(xì)胞的感染 。
相反，T細(xì)胞的作用主要是識別和破壞病毒感染的細(xì)胞，或啟動炎癥反應(yīng)。由于所有病毒都在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，而且許多病毒可以在細(xì)胞間直接傳播，而不會重新進(jìn)入細(xì)胞外環(huán)境，因此感染的解決更多地依賴于T細(xì)胞功能而不是抗體功能 。然而，廣泛中和抗病毒抗體具有有效治療許多不同人類感染的潛力，包括HIV、流感病毒和埃博拉病毒。
最近的進(jìn)展使研究人員能夠分離和鑒定人類針對這些病原體和其他病原體的單克隆抗體，為新療法提供了前景，并為疫苗設(shè)計(jì)提供了重要的見解.抗病毒抗體作為抗再感染的免疫保護(hù)屏障也是非常重要的。主要是入口處（通常是粘膜表面）有抗體，這與流感、HSV和艾滋病毒感染特別相關(guān).然而，如何產(chǎn)生能引起最佳抗體反應(yīng)的疫苗，包括廣泛的中和抗體，仍然是一個(gè)尚未解決的重要問題。
適應(yīng)性免疫的啟動密切依賴于激活抗原提呈細(xì)胞（APC）的早期先天機(jī)制，主要是DCs。通過趨化因子和細(xì)胞因子信號將APC和淋巴細(xì)胞吸引到淋巴組織中，并在那里保留幾天，以促進(jìn)有效的細(xì)胞間相互作用。
次級淋巴組織的結(jié)構(gòu)通過支持性基質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)和局部趨化因子梯度支持適應(yīng)性免疫系統(tǒng)細(xì)胞之間的協(xié)調(diào)相互作用。
誘導(dǎo)事件發(fā)生在淋巴結(jié)引流感染部位或脾臟，如果病毒進(jìn)入血液。病毒抗原傳遞到淋巴結(jié)通常發(fā)生在DCS中。有些病毒會損害APC的功能，如HSV和麻疹病毒，從而抑制DC的成熟。
在脾臟和淋巴結(jié)，B細(xì)胞濾泡，T細(xì)胞區(qū)，B細(xì)胞遇到抗原后激活。一些活化的B細(xì)胞成為短壽命的漿細(xì)胞，而另一些則移動到B細(xì)胞卵泡的邊緣，并通過在B細(xì)胞MHCII類分子上呈遞抗原肽與抗原特異性輔助CD4T細(xì)胞相互作用。
這些BCL6依賴的CD4T濾泡助劑（Tfh）細(xì)胞是專門為B細(xì)胞反應(yīng)提供幫助的細(xì)胞，是促進(jìn)和調(diào)節(jié)B細(xì)胞反應(yīng)所必需的。
活化的B細(xì)胞在CD4Tfh細(xì)胞的幫助下啟動生發(fā)中心（GC）反應(yīng)，確保體細(xì)胞的高突變和親和力成熟，以選擇高親和力、產(chǎn)生抗體、長壽命的漿細(xì)胞以及記憶B細(xì)胞。
在分子水平上，轉(zhuǎn)錄因子Blimp-1、XBP-1和IRF-4的上調(diào)決定了漿細(xì)胞的形成，而Pax-5的表達(dá)則描述了注定要進(jìn)行GC反應(yīng)的B細(xì)胞和記憶B細(xì)胞譜系。  
抗體結(jié)合表達(dá)在天然蛋白質(zhì)表面的表位，阻止病毒附著或滲透到目標(biāo)細(xì)胞。之后通過CDC或者ADCC的作用，裂解病毒。偶爾，抗體結(jié)合病毒的FC受體結(jié)合可能導(dǎo)致感染，并導(dǎo)致更嚴(yán)重的組織損傷，發(fā)生在登革熱和HIV感染。參與保護(hù)人體粘膜表面的抗體主要是分泌性免疫球蛋白A（IgA），但血清衍生的IgG也可能具有保護(hù)作用，特別是在陰道粘膜等部位 。
這兩種抗體同型主要作用于阻斷上皮細(xì)胞的感染，盡管在某些情況下，抗體可以將抗原從體內(nèi)通過上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到體外 。
與血清抗體相比，粘膜抗體的持續(xù)時(shí)間要短得多，這在一定程度上解釋了為什么對粘膜病原體的免疫通常比對全身病毒感染的免疫時(shí)間短得多。
總結(jié)抗感染免疫如下表
  免疫記憶
免疫記憶是適應(yīng)性免疫的主要特征。疫苗學(xué)的目的是誘導(dǎo)長期免疫記憶，以防止再感染 。在感染某些病毒后，記憶可能會異常長壽，可能對宿主的生命有影響(黃熱病和天花病毒 ）。 
記憶的定義是特異性淋巴細(xì)胞和產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞的持續(xù)存在，而不是抗原的持續(xù)存在，以誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的持續(xù)激活。
對病毒的體液記憶涉及骨髓中的長壽命漿細(xì)胞，這提供了一個(gè)持續(xù)的低水平血清抗體來源。體液免疫的維持也涉及一群穩(wěn)態(tài)維持記憶B細(xì)胞，這可能是維持穩(wěn)定數(shù)量的長壽命漿細(xì)胞所必需的。記憶T細(xì)胞池由細(xì)胞因子IL-7和IL-15控制的低水平穩(wěn)態(tài)分裂調(diào)節(jié)。對于記憶體CD8T細(xì)胞來說，IL-7對于存活是至關(guān)重要的，而IL-15對于維持記憶體T細(xì)胞池大小的低水平增殖是至關(guān)重要的。
 
效應(yīng)和記憶T細(xì)胞分化。抗原刺激擴(kuò)大效應(yīng)細(xì)胞，其中大多數(shù)在收縮期死亡。隨著時(shí)間的推移，形成的效應(yīng)記憶T（TEM）細(xì)胞逐漸轉(zhuǎn)化為中央記憶T（TCM）細(xì)胞，表面標(biāo)記表達(dá)發(fā)生相應(yīng)的變化。一些效應(yīng)T細(xì)胞發(fā)展為駐留記憶T（TRM）細(xì)胞，這些細(xì)胞持續(xù)存在于組織中，不再進(jìn)入循環(huán)。
  記憶CD8和CD4T細(xì)胞的獨(dú)特亞群存在于周圍組織中，位于先前病毒感染的部位，并提供快速保護(hù)以免再次感染。比如單純皰疹病毒（HSV）感染后，組織駐留記憶CD8T細(xì)胞（TRM）仍定位于皮膚表皮。組織駐留記憶CD4T（Tem）細(xì)胞繼續(xù)通過皮膚真皮層遷移，進(jìn)入血液和淋巴組織。
病毒免疫逃避的機(jī)制
許多病毒，采用減弱免疫或延遲的策略來規(guī)避免疫系統(tǒng)的各種防御機(jī)制，使它們有時(shí)間進(jìn)一步復(fù)制或逃避監(jiān)測。
具體機(jī)制及實(shí)例見下表
 

 

低水平持續(xù)感染引起T細(xì)胞衰竭，可以參考之前文章：免疫治療核心概念：CD8T細(xì)胞耗竭（T Cell Exhaustion）

評：
SARS，H7N9，H5N1, 2019-nCov, MERs......病毒肆虐，不斷給人類提醒，寫點(diǎn)基礎(chǔ)的東西，供大家這兩天在家無聊時(shí)看看。
疫苗開發(fā)，可以參考之前文章：反向疫苗學(xué)2.0升級版：基于抗原結(jié)構(gòu)的疫苗設(shè)計(jì)及案例。
新型冠狀病毒防治請閱讀國家官方指南。

參考文獻(xiàn)

1. Kanneganti TD. Central roles of NLRs and inflammasomes in viral infection. Nat Rev Immunol 2010;10:688–98.

2. Wherry EJ, Kurachi M. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nat Rev Immunol 2015;15:486–99.

3. Mueller SN, Gebhardt T, Carbone FR, et al. Memory T cell subsets, migration patterns, and tissue residence. Annu Rev Immunol 2013;31:137–61.

4. Barry T. Rouse, Scott N. Mueller，Host Defenses to Viruses，Clinical immunology，Book • 5th Edition • 2019