哈嘍，讀者朋友們大家好��！

談及抗體藥物的作用機制，說實話比較復(fù)雜，但一般情況下可歸結(jié)為以下5類：細胞毒性藥物，抑制細胞增殖，調(diào)節(jié)細胞的激活和相互作用，調(diào)節(jié)人自身免疫系統(tǒng)，中和抗原。^[1]

今天呢，小編就結(jié)合2019年獲FDA批準的8款抗體，帶著大家好好細數(shù)一番這些藥物的神威所在。

 

表1 2019年獲FDA批準的8款抗體

來源：生物谷

 

細胞毒性藥物

傳統(tǒng)的細胞毒類抗腫瘤藥物相信大家都很明白，指的是那些能夠直接殺傷腫瘤細胞或抑制腫瘤細胞生長、增殖的一類化療藥物，作用機制包括抑制腫瘤細胞核酸或蛋白質(zhì)的合成、干擾大分子物質(zhì)代謝、干擾微管系統(tǒng)等。直至目前，這類藥物依然是治療惡性腫瘤的主要手段之一。但問題來了，此類藥物敵我不分，很容易導(dǎo)致病人出現(xiàn)不良反應(yīng)。

而抗體藥物，由于Fc介導(dǎo)的CDC，ADCC，ADCP效應(yīng)，可實現(xiàn)對腫瘤的精準殺傷。所有這些方法都已被成功地應(yīng)用到臨床中。例如歷史悠久的腫瘤藥物——利妥昔單抗(retuximab)便是這一機制的最佳代表，此外，曲妥珠單抗(trastuzumab)和阿倫珠單抗（alemtuzumab）等都可引發(fā)ADCC效應(yīng)。

近年來大熱的ADC，則又是一種新型的抗體靶向毒性藥物，可通過mAb組分向腫瘤部位遞送和釋放其細胞毒性藥物，從而提高化學療法的功效并減少全身暴露和毒性。截至目前已有7個ADC藥物獲批：

 

  

可以說，2019年是ADCs藥物研發(fā)上市的重要一年，就在年末的最后一個月，就有兩款A(yù)DC藥物在一周內(nèi)接連獲批上市。

12月18日，西雅圖遺傳學公司(Seatle Genetics)和日本安斯泰來宣布,FDA 已加速批準PADCEVTM (enfortumab vedotin-ejfv ), 用于治療先前患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的成年患者。PADCEV是FDA在美國批準的首個治療這類患者群體的療法,同時也是直接靶向尿路上皮腫瘤高表達蛋白Nectin-4的首創(chuàng)抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)。^[2]

3天后，F(xiàn)DA又宣布，加速批準第一三共（Daiichi Sankyo）和阿斯利康（AstraZeneca）共同開發(fā)，靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）上市，治療無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者。

加上今年6月羅氏靶向CD79b的ADC藥物Polivy（以前稱為polatuzumab）獲批上市，與利妥昔單抗和化療苯達莫司汀聯(lián)合應(yīng)用，用于先前至少兩次治療失敗的或復(fù)發(fā)的彌漫性大B細胞淋巴瘤患者DLBCL，截至目前，2019年總共上市了3款A(yù)DC藥物，占到目前已上市7款A(yù)DC藥物中的接近一半。^[3]

調(diào)節(jié)細胞激活和相互間作用

先說說細胞激活的調(diào)節(jié)，近年來生生不息的癌癥免疫療法，便是通過激活內(nèi)源的免疫系統(tǒng)殺傷癌細胞的絕佳例證，如伊匹單抗靶向CTLA4、納武單抗和派姆單抗靶向PD-1、阿替珠單抗（Atezolizumab）靶向PD-L1，即所謂的免疫檢查點抑制劑，通過解除癌細胞對免疫細胞的抑制作用，殺傷癌細胞。

而某些情況下，阻止細胞間相互作用也是一種成功的治療策略。例如2019年4月被FDA宣布批準上市的Evenity，由安進（Amgen）公司和優(yōu)時比（UCB）聯(lián)合開發(fā)，治療具有高骨折風險的絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥。Evenity是一款與骨硬化蛋白（sclerostin）（分泌性糖蛋白）結(jié)合的特異性人源化單抗藥物。體內(nèi)研究證明，骨硬化蛋白特異性地表達于骨細胞（osteocyte）中，并抑制成骨細胞的骨形成。Evenity通過抑制骨硬化蛋白的活性，可以加速骨形成并且降低骨吸收，從而緩解骨質(zhì)疏松的癥狀。^[4]

另外，值得一提的是，在骨質(zhì)疏松癥領(lǐng)域，安進已經(jīng)在售一款重磅生物藥Prolia/Xgeva (denosumab)，該藥是一種RANK抑制劑，阻止RANKL與前破骨細胞上的RANKL受體相互作用，從而阻斷了破骨細胞的形成。于2010年上市，2018年全球銷售額達22.8億美元，是安進最暢銷的藥物之一。^[5]

 

 

圖片來源：網(wǎng)絡(luò)

 

同樣的，2019年2月被FDA批準的Cablivi以及2019年11月被批準的Adakveo，依然是基于阻止細胞間相互作用的治療策略。Cablivi的活性藥物成分為caplacizumab，用于治療獲得性血栓性血小板減少性紫癜（aTTP），這是一種強效選擇性雙價抗血管性血友病因子（vWF）納米抗體，能夠阻斷超大vWF多聚體（ULvWF）與血小板的相互作用，針對血小板聚集和隨后發(fā)生的微小血凝塊（microclot）的形成和積累具有立竿見影的效果，此次批準，也使得Cablivi成為美國市場首個專門治療aTTP的藥物。Adakveo是首款預(yù)防鐮狀細胞病所致疼痛性血管閉塞性危象（VOC）的靶向療法，目前針對≥16歲的患者。P-選擇素蛋白在血管內(nèi)不同細胞相互粘附并引起VOC中起著關(guān)鍵作用，Adakveo則是通過抑制P-選擇素蛋白來減少VOC。^[6]

 

抑制細胞的生長和增殖

癌癥的發(fā)生通常與細胞非正常增殖有關(guān),表皮生長因子受體( epidermal growth factor receptor , EGFR )是調(diào)節(jié)細胞周期的關(guān)鍵因子,以往的研究表明, EGFR突變或過表達與多種腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系。某些針對該靶點的抗體藥物可以抑制細胞的生長和增殖，進而治療癌癥。如西妥昔單抗、Necitumumab、帕尼單抗靶向EGFR，用于治療頭頸癌和非小細胞癌等。帕妥珠單抗、曲妥珠單抗和ado-trastuzumab靶向HER2，用于治療乳腺癌，又如上文提到2019年12月被FDA批準的ADC藥物Enhertu，單抗端也是靶向HER2。

 

當然了，實體瘤癌細胞的增殖同正常細胞一樣，需要大量能量，因此，通常伴隨著血管增生。同樣作為熱門靶點的VEGF，不僅與血管增生密切相關(guān)，還參與濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wet-AMD，又名新生血管性AMD，nAMD）的發(fā)生，這是由黃斑下血管過度增生引起的一種慢性退行性眼病。

 

濕性老年黃斑變性（眼底彩照）：來源于網(wǎng)絡(luò)

 

近年來，F(xiàn)DA已經(jīng)陸續(xù)批準的針對VEGF/VEGFR單抗或Fc融合蛋白有貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗、雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普，適應(yīng)癥為腫瘤或黃斑變性。而于2019年10月上市的Beovu®，是一種靶向血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）的重組人源化單鏈抗體，是目前達到開發(fā)階段臨床上最先進的人源化單鏈抗體片段（scFv）。Beovu®是首個在治療第一年就能提供較少給藥頻率同時維持治療有效性的藥物，它的上市，將為wet-AMD患者群體帶來差異化體驗。^[7,8]

 

調(diào)節(jié)人自身免疫系統(tǒng)

自身免疫疾病從抗體藥物的發(fā)展中獲益巨大，如TNF-α抗體是迄今最為成功的藥物靶點。依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗，都是年銷售額80億美元以上的重磅炸彈藥物，阿達木單抗更是繼立普妥之后坐穩(wěn)藥王寶座，2015年銷售額143億美元，2016年上半年即銷售77億美元。

除了TNF-α，還有多個涉及調(diào)節(jié)炎癥性反應(yīng)的細胞因子靶點，如IL-1、IL-5、IL-6/L-6R、IL-12、IL-17A、IL-23、BCMA等。2019年4月23日，F(xiàn)DA批準白細胞介素-23（IL-23）抑制劑Skyrizi治療成人中度至重度斑塊狀銀屑病。獲得批準后，Skyrizi將進入一個十分擁擠的市場，競爭對手包括Taltz、Siliq、Tremfya、Ilumya等。其中，Tremfya、Ilumya是和Skyrizi類似的選擇性靶向IL-23的生物療法。

 

來源：網(wǎng)絡(luò)

但不必擔心，Skyrizi是這類藥物中療效最好的，其Ⅲ期臨床研究結(jié)果出眾，接受Skyrizi治療的患者中，銀屑病免疫及嚴重度指數(shù)（PASI）改善90%的患者比例達到75%左右。此外，Skyrizi的優(yōu)勢不僅在于療效上，還在于使用非常便利�；颊咴诘谝淮问褂肧kyrizi后，第二次用是4周后，此后的患者每年只需要注射4次，而Tremfya需要每8周注射一次，患者經(jīng)過培訓(xùn)后還能自行注射Skyrizi。

此外，自身抗體同樣重要，人自身的IgA、IgD、IgE、IgG、IgM，可能在某些疾病進展中起作用。奧馬珠單抗是第一個靶向自身抗體IgE的抗體藥物，用于治療哮喘。

中和外源分子

FDA批準的第一個此類抗體藥物是帕利珠單抗，靶向RSV病毒F蛋白。瑞西巴庫單抗、obiltoxaximab是FDA批準的另外兩個抗毒素抗體，均用于避免炭疽桿菌的感染。

當然了，說了這么多，實際的抗體作用機制會比想象中的更加復(fù)雜，可能是一至多種機制共同作用的結(jié)果，不可一概而論，以上內(nèi)容僅供參考，感謝~~今天的內(nèi)容就到此為止啦，祝大家新年快樂，雖然晚了幾天~

參考資料

[1] http://www.sohu.com/a/109699215_126503

[2] https://xueqiu.com/1497254889/137657486

[3] https://www.jiemian.com/article/3830652.html

[4] http://www.biodiscover.com/news/research/733743.html

[5] http://www.51qe.cn/yiyaojiage/2019-12-14/51235.html

[6] https://med.sina.com/article_detail_103_1_60481.html

[7] https://med.sina.com/article_detail_103_2_49425.html

[8] https://med.sina.com/article_detail_103_2_73909.html
 

掃碼關(guān)注百奧賽圖了解更多資訊哦