美國生物學(xué)家喬治戴利曾經(jīng)說過，如果20世紀(jì)是藥物治療的時代，那么21世紀(jì)就是細(xì)胞治療的時代。

細(xì)胞治療是指利用某些具有特定功能的細(xì)胞的特性，采用生物工程方法獲取和/或通過體外擴增、特殊培養(yǎng)等處理后，使這些細(xì)胞具有增強免疫、殺死病原體和腫瘤細(xì)胞、促進(jìn)組織器官再生和機體康復(fù)等治療功效，從而達(dá)到治療疾病的目的。免疫細(xì)胞治療作為細(xì)胞治療的一種，作為繼手術(shù)，放、化療之后的第四大腫瘤治療技術(shù)，經(jīng)過長足的發(fā)展，已經(jīng)在多種腫瘤的治療上發(fā)揮了很好的療效，給人們帶來了曙光。

 

免疫細(xì)胞治療在多種腫瘤的治療上可以達(dá)到兩個目的，一是普遍改善腫瘤患者免疫狀態(tài)，這是機體戰(zhàn)勝腫瘤的基本保障；另一是特異或非特異地殺傷腫瘤細(xì)胞。

圖片來源^[2]

免疫細(xì)胞治療分類

在殺傷腫瘤細(xì)胞過程中，無特定靶向作用靶點的淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）、樹突狀細(xì)胞（DC），以及有特定作用靶點的各種T淋巴細(xì)胞，如腫瘤浸潤性T細(xì)胞（TIL）、T細(xì)胞受體嵌合型T細(xì)胞（TCR-T）、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T） 等均發(fā)揮重要作用。

淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞

淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞 (lymphokine activatedkiller cells, LAK) 是最早的細(xì)胞免疫治療方法。LAK療法是將健康人外周血單核白細(xì)胞 (peripheral blood mononuclear leukocytes, PBL)在體外培養(yǎng)，經(jīng)淋巴因子白介素2 (interleukin 2, IL-2)激活后擴增，回輸至患者體內(nèi)從而廣譜地殺傷腫瘤細(xì)胞（殺傷對NK細(xì)胞不敏感的腫瘤細(xì)胞）的治療方法。該療法對轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、黑素瘤、結(jié)腸癌和非何杰金氏淋巴瘤患者的療效較顯著。

腫瘤浸潤性T細(xì)胞

腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞(tumor-infltrating lymphocytes, TIL) 療法，即采集、分離患者腫瘤組織浸潤淋巴細(xì)胞或引流淋巴結(jié)中的淋巴細(xì)胞，在體外擴增后回輸給患者，用于抗腫瘤治療。與LAK療法相比，TIL療法具有一定的腫瘤特異性，臨床效果優(yōu)于LAK治療，黑色素瘤的治療效果較為明顯。TIL療法主要治療皮膚、腎、肺、頭頸部、肝、卵巢部位的原發(fā)或繼發(fā)腫瘤。

細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞及鏈?zhǔn)郊せ畹拿庖呒?xì)胞

細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine-induced killercells, CIK）是通過細(xì)胞因子IL-2、CD3單抗以及干擾素γ(interferon γ, IFN-γ) 共同誘導(dǎo)外周血單核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cells, PBMC）而獲得。CIK是非主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex, MHC）限制性的殺傷細(xì)胞，在血液系統(tǒng)腫瘤及肝癌、肺癌等實體腫瘤的治療中有一定的療效。鏈?zhǔn)郊せ畹拿庖呒?xì)胞(cascade-primed immunecells, CAPRI) 是在CIK的基礎(chǔ)上發(fā)展而來，CAPRI主要是利用患者自身的PBMC，加入CD3單抗和IL-2激活，并在體外將初始T細(xì)胞誘導(dǎo)為殺傷性效應(yīng)細(xì)胞。CAPRI細(xì)胞治療的臨床效果優(yōu)于CIK、LAK等細(xì)胞治療，延長了轉(zhuǎn)移性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤患者的生存時間。

樹突狀細(xì)胞

樹突狀細(xì)胞(dendritic cells, DC) 是主要的抗原提呈細(xì)胞，通過識別抗原呈遞給淋巴細(xì)胞，是啟動適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵細(xì)胞。DC療法是將患者自身的單個核細(xì)胞提取出來，在體外增殖、培養(yǎng)、誘導(dǎo)生成DC細(xì)胞，讓DC細(xì)胞負(fù)載相應(yīng)的腫瘤抗原后回輸患者體內(nèi)，誘導(dǎo)機體產(chǎn)生特異性或非特異性的免疫應(yīng)答，激活人體內(nèi)的天然抗腫瘤系統(tǒng)，殺滅腫瘤細(xì)胞。臨床試驗顯示，DC-CIK和腫瘤特異淋巴細(xì)胞過繼性回輸?shù)姆椒�可使部分患者的腫瘤得到緩解。

T細(xì)胞受體嵌合型T細(xì)胞

T細(xì)胞受體基因修飾T細(xì)胞(T-cell receptorengineered T cells，TCR-T) 技術(shù)是利用自身的外周血T細(xì)胞，通過基因修飾將針對腫瘤相關(guān)抗原的TCR序列轉(zhuǎn)入T細(xì)胞中，成為腫瘤抗原特異性T細(xì)胞，這是針對不同患者腫瘤抗原的差異所進(jìn)行的“個體化”治療。TCR-T治療方法最初應(yīng)于黑色素瘤，此后多項研究證明滑膜細(xì)胞肉瘤、黑色素瘤以及多發(fā)性骨髓瘤患者在接受了NY-ESO-1 TCR-T后，腫瘤出現(xiàn)部分或完全消退，其中位生存時間明顯延長。

嵌合抗原受體T細(xì)胞

另一種基因修飾T細(xì)胞的方法——嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor-modifed T cell,CAR-T）則是通過基因工程技術(shù)，將T細(xì)胞激活，并裝上定位導(dǎo)航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細(xì)胞這個普通“戰(zhàn)士”改造成“超級戰(zhàn)士”，即CAR-T細(xì)胞，他利用其“定位導(dǎo)航裝置”CAR，專門識別體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，并通過免疫作用釋放大量的多種效應(yīng)因子，它們能高效地殺滅腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。目前，靶向CD19的CAR-T細(xì)胞在血液腫瘤的治療中已獲得了令人振奮的抗腫瘤效果。到目前為止已經(jīng)設(shè)計了五代CAR-T細(xì)胞，賦予了CAR-T細(xì)胞療法無限的生機和未來。

^{研究中的細(xì)胞治療類型數(shù)量占比[3]}

 

免疫細(xì)胞治療藥物進(jìn)展

目前，全球共有2個免疫細(xì)胞治療類藥物已經(jīng)獲得批準(zhǔn)上市，分別是諾華(Novartis)開發(fā)的Kymriah（靶向CD19的CAR-T療法）以及KitePharma公司開發(fā)的Yescarta/ciloleucel（靶向CD19的CAR-T療法），分別在2017年8月和10月獲得了美國 FDA 批準(zhǔn)。

全球免疫細(xì)胞治療類藥物中已完成預(yù)注冊的藥物為韓國YooYoung Pharmaceuticals公司申請的新藥YYB-103（靶向白細(xì)胞介素13受體α2( IL13Rα2) 的CAR-T療法）。

此外，免疫細(xì)胞治療類藥物，如：Tabelecleucel( 曾用名: ATA129，是同種異體EB病毒特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞)、anti-CD19CART-cell therapy（CAR-T療法）、eltrapuldencel-T ( 產(chǎn)品編號:NBS20，一種樹狀細(xì)胞治療性疫苗)、Rexmyelocel-T ( 產(chǎn)品編號:REX-001，一種自體骨髓來源的成熟單核細(xì)胞(BMMNC) 治療藥物)等已經(jīng)進(jìn)入了臨床Ⅲ期，其適應(yīng)癥涵蓋了淋巴增生性疾病、肝癌、周圍動脈閉塞性疾病、糖尿病并發(fā)癥等， 有望為更多疾病提供治療選擇。

 

在免疫細(xì)胞治療類藥物中有多個產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入了臨床Ⅱ期研究例如，AUTO-3（一種可同時靶向CD19和CD22的 CAR-T療法）、MG7-CAR（MG7靶向治療的CAR-T療法）、bb-2121（針對復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的靶向B細(xì)胞成熟抗原( BCMA)的CAR-T療法藥物）等。

^{免疫細(xì)胞治療在腫瘤中研發(fā)趨勢[4]}

隨著2017年底，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)兩個CAR-T藥物上市這個里程碑事件，未來免疫細(xì)胞治療行業(yè)將迎來高速發(fā)展時期，免疫細(xì)胞的能量將會不斷被挖掘 ，更多的產(chǎn)品將進(jìn)入Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗甚至更后面階段，更多的癌癥患者有望迎來更多的選擇。

參 考 資 料

[1]http://www.sohu.com/a/239620395_811044

[2]https://wenku.baidu.com/view/773c880f8f9951e79b89680203d8ce2f00666599.html?from=search

[3]Tang, J., Hubbard-Lucey, V. M., Pearce, L., O’Donnell-Tormey, J., & Shalabi, A.The global landscape of cancer cell therapy. Nature Reviews Drug Discovery, 2018, 17(7), 465–466

[4]Jia Xin Yu,Vanessa M. Hubbard-Lucey & Jun Tang. The global pipeline of cell therapies for cancer.Nature Reviews Drug Discovery,2019.

[5]黃迪,龔暢,宋爾衛(wèi).從“個體化”到“精準(zhǔn)化”的腫瘤免疫細(xì)胞治療[J].生命科學(xué),2019,31(07):651-659.

[6]楊龍,白純,李先亮,賀強.免疫療法治療實體瘤研究進(jìn)展[J].中國免疫學(xué)雜志,2019,35(05):626-630+634.

[7]王躍,王恒哲,毛開云,范月蕾,江洪波.全球免疫細(xì)胞治療藥物開發(fā)現(xiàn)狀與趨勢[J].中國生物工程雜志,2018,38(10):90-102. 

[8] Atkins J Wade,West Kamille,Kasow Kimberly A. Current and Future Cell Therapy Standards and Guidelines.Hematology/oncology clinics of North America,2019,33(5).
 

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