QbD（Quality by Design）的概念最早是在2004年由美國FDA提出的，并被納入到ICH質(zhì)量體系當(dāng)中成為指導(dǎo)原則和指南。QbD，即質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，是指藥物的質(zhì)量控制應(yīng)該從最早期的研發(fā)設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)做起。與之前的QbT(Quality by Test), QbP(Quality by Product)相比，進(jìn)一步向前推進(jìn)了質(zhì)量控制包括的環(huán)節(jié)，為整個(gè)過程可以更加充分、科學(xué)的研究和開展奠定基礎(chǔ)，使新開發(fā)的藥物能夠更加順利的通過檢驗(yàn)。設(shè)計(jì)空間(Design Space)是一個(gè)與之相伴隨的概念，指的是藥品質(zhì)量（如溶解度等）與多個(gè)生產(chǎn)條件要素參數(shù)之間的多維度函數(shù)，在此函數(shù)中符合藥品質(zhì)量要求的區(qū)域被稱為設(shè)計(jì)空間，其意義在于之后的研發(fā)和生產(chǎn)操作都應(yīng)在此空間之內(nèi)，一旦超出則視為變更，需要重新評(píng)估調(diào)控。
 

圖中的橫縱坐標(biāo)代表了生產(chǎn)條件的兩個(gè)重要參數(shù)，圖中白色的設(shè)計(jì)空間即可理解為在設(shè)計(jì)中符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)的空間。在這個(gè)空間內(nèi)任何條件的組合都被認(rèn)為是符合預(yù)期質(zhì)量控制的。

設(shè)計(jì)空間的概念主要在ICH的Q8指導(dǎo)原則中有詳細(xì)介紹。Q8、Q9和Q10三個(gè)指導(dǎo)原則是ICH在2005年和2008年發(fā)布的三個(gè)關(guān)于質(zhì)量控制和質(zhì)量實(shí)施工作的指導(dǎo)原則，清晰地解釋了QbD原則及其在整個(gè)過程中的各方面應(yīng)用。Q8（藥物研發(fā)）、Q9（質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理），和Q10（藥物質(zhì)量系統(tǒng)），是三大貫穿于從處方開發(fā)、工藝開發(fā)到生產(chǎn)整個(gè)藥物生命周期的指導(dǎo)法規(guī)，共同發(fā)揮作用促進(jìn)產(chǎn)品的質(zhì)量系統(tǒng)。其中，Q8（R2）法規(guī)中包括了目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）和設(shè)計(jì)空間（DS）的建立和潛在的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）的確定；Q9法規(guī)包括了產(chǎn)品開發(fā)過程中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(QRM)，建立控制策略時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)控制和產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)提升中的風(fēng)險(xiǎn)回顧；Q10主要闡述了藥物質(zhì)量系統(tǒng)（PQS），包括了工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測(cè)系統(tǒng)、CAPA系統(tǒng)、變更管理系統(tǒng)和管理回顧。值得強(qiáng)調(diào)的是，三個(gè)指導(dǎo)法規(guī)是共同，在產(chǎn)品的整個(gè)生命周期中發(fā)揮作用，將QbD的研發(fā)理念付之于實(shí)踐的指導(dǎo)原則當(dāng)中。

那么引入QbD概念的意義在哪里呢？
從環(huán)節(jié)上看，它加入了更前端的環(huán)節(jié)，增加了工作量。然而深入QbD的研發(fā)方案所帶來的優(yōu)勢(shì)也是顯而易見的，因?yàn)樵O(shè)計(jì)對(duì)工藝驗(yàn)證的控制，使得注冊(cè)的成本降低；加上對(duì)產(chǎn)品持續(xù)性的質(zhì)量控制和系統(tǒng)調(diào)控，使得產(chǎn)品上市后變更少，不確定性和風(fēng)險(xiǎn)性降低，整體上降低了失敗的概率。同時(shí)，QbD的實(shí)驗(yàn)方案帶來了對(duì)工藝更深刻的理解，技術(shù)應(yīng)用和工藝分析的加強(qiáng)，注冊(cè)和藥政標(biāo)準(zhǔn)全球化，研發(fā)效率提升，最后帶來的是產(chǎn)品質(zhì)量的全面提升。所以從全局來看，QbD極大的提高了研發(fā)效率，節(jié)約了成本，增加了可控性。QbD起始于研發(fā)最開始的階段，并貫穿于發(fā)展的各個(gè)階段和過程，與摸索的階段性結(jié)果相結(jié)合并提出改進(jìn)，實(shí)現(xiàn)了質(zhì)量把控的持續(xù)更新，螺旋上升。

QbD的理念不是一個(gè)步驟，不是前期做好之后就可以一勞永逸的。藥品設(shè)計(jì)，工藝設(shè)計(jì)，工藝優(yōu)化和產(chǎn)品優(yōu)化四個(gè)環(huán)節(jié)一環(huán)扣一環(huán)，在研發(fā)過程中周而復(fù)始不斷循環(huán)，螺旋上升，不斷改良。

在應(yīng)用方面，QbD理念可以實(shí)踐于廣闊的研發(fā)和注冊(cè)領(lǐng)域。體現(xiàn)QbD理念的Q8、Q9、Q10三大指南對(duì)于所有的的產(chǎn)品，產(chǎn)品開發(fā)方法和注冊(cè)申報(bào)均有指導(dǎo)意義，包括但不局限于新藥、仿制藥和已上市的藥品；簡(jiǎn)單和復(fù)雜劑型；小分子和生物技術(shù)產(chǎn)品；傳統(tǒng)研發(fā)和QbD研發(fā)；ICH管轄的領(lǐng)域及非管轄領(lǐng)域。下面我們就仿制藥和創(chuàng)新藥為例，來對(duì)QbD理念的應(yīng)用來詳細(xì)舉例。

QbD藥物研發(fā)在面對(duì)仿制藥和創(chuàng)新藥時(shí)有著顯著的差異。仿制藥的研究因?yàn)橛袇⒈戎苿┳鰳?biāo)準(zhǔn)，所以其研發(fā)思路和目標(biāo)都是圍繞參比制劑的。與參比制劑的一致性以及優(yōu)于參比制劑，是仿制藥研發(fā)的核心目標(biāo)。仿制藥研發(fā)流程主要包括以下幾個(gè)模塊：處方前研究，處方工藝研究，工藝放大，工藝驗(yàn)證和上市申請(qǐng)。仿制藥的處方前研究，包括原輔料性質(zhì)研究，原輔料相容性研究和參比制劑研究以及反向工程。在仿制藥研究中，常用到的思路是反向工程，即將參比制劑的處方進(jìn)行拆解和分析，比如用XRPD、NMR等方法對(duì)原研藥的API晶型進(jìn)行解析，通過EMA說明書來分析參比制劑的輔料種類和用料等等，來對(duì)參比制劑的原料、處方和制備工藝進(jìn)行解析，并作為仿制藥研發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)。

創(chuàng)新藥研發(fā)是一個(gè)從無到有，摸索前進(jìn)的過程，因此創(chuàng)新藥的研發(fā)具有漸進(jìn)性和不確定性，主要包括處方前研究，處方工藝研究，臨床前研究，臨床研究I、II&III期研究以及新藥NDA申報(bào)。在探索研發(fā)的過程中，存在著許多不確定性，在不同的階段下研究目的的側(cè)重點(diǎn)也不相同，例如在臨床I期研究階段，著重關(guān)注藥物的安全性，而在臨床III期除了研究關(guān)鍵批次的安全性外，還要以有效性作為目的來考察。同時(shí)由于其不確定性，導(dǎo)致創(chuàng)新藥研發(fā)過程中常常會(huì)涉及到變更，而在臨床III期時(shí)的變更風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)來說比較大，可能會(huì)對(duì)藥物的安全性或體內(nèi)行為產(chǎn)生影響，因此需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并進(jìn)行適當(dāng)?shù)臉蚪友芯俊?/span>

在創(chuàng)新藥摸索的道路上，美迪西生物醫(yī)藥是很好的助力，美迪西擁有十幾年參與藥物研發(fā)，探索創(chuàng)新藥的經(jīng)驗(yàn)，積累了幾十例與國內(nèi)外大企業(yè)共同研發(fā)的成功案例，對(duì)于QbD的理念有著深刻的認(rèn)識(shí)并認(rèn)真付諸于實(shí)踐和每位科研人員的日常工作中。同時(shí)，美迪西生物醫(yī)藥在仿制藥的研發(fā)上也有著豐富的經(jīng)驗(yàn)和嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的團(tuán)隊(duì)，為研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)的成功保駕護(hù)航。