迄今為止，化療仍是癌癥治療中的不可或缺的重要一環(huán)。但有研究認為，一些化療藥物，在殺死癌細胞的時候，還會促進癌細胞的轉移，在這個過程中，外泌體發(fā)揮著非常關鍵的作用。洛桑聯邦理工學院的Ioanna Keklikoglou和Michele De Palma等在國際知名雜志《Nature Cell Biology》中發(fā)表了一篇論文(Chemotherapy elicits pro-metastatic extracellular vesicles in breast cancer models)，發(fā)現常用化療藥物紫杉醇和阿霉素，能夠促進腫瘤細胞分泌外泌體，改變肺的微環(huán)境，幫助乳腺癌發(fā)生肺轉移。

那么，外泌體究竟是怎樣的一種物質？它是如何幫助腫瘤逃逸和轉移的？

外泌體究竟是個什么東西？
外泌體由脂質雙分子膜構成的30-100nm的膜囊泡，在表面含有受體蛋白、跨膜蛋白、組織相容性復合體（MHC）和獨特的分子標志物（可以用來鑒定外泌體）等；內部包裹著一些酶、DNA、mRNA、microRNA、lncRNA、circRNA等物質。

圖注：外泌體的結構示意圖

外泌體與腫瘤惡化密不可分
功能決定行為，那么外泌體具有什么功能呢？主要是溝通細胞與細胞之間的交流，發(fā)揮信息傳遞的功能。舉個栗子：腫瘤細胞分泌的外泌體（帶有腫瘤特性：如包裹癌基因病毒源性分子、致病性遺傳物質以及蛋白成分等物質），被正常細胞攝取吸收后，正常細胞便具有腫瘤特性，最終使腫瘤惡化。

圖注：外泌體功能示意圖

外泌體是如何幫助腫瘤細胞進行侵襲和轉移的呢？
首先，外泌體可以在局部和遠處轉移位點形成有利于腫瘤細胞擴散的微環(huán)境。研究表明，高轉移肝癌來源的外泌體含有miRNA，可以激活肺成纖維細胞，使其釋放炎癥因子，促進肺部腫瘤炎癥微環(huán)境的形成，最終促進肝癌發(fā)生肺轉移（Tumor-derived exosomal miR-1247-3p induces cancer-associated fibroblast activation to foster lung metastasis of liver cancer www. Nature communications）。

圖注：外泌體miRNA促進肝癌肺轉移

其次，腫瘤細胞分泌的外泌體可促進腫瘤部位血管生成。在腫瘤在生長過程中，腫瘤細胞會分泌一些攜帶外泌體，促進腫瘤部位的血管生成。研究表明，肝癌細胞釋放的外泌體含有miRNA，能夠破壞血管內皮細胞的生長、完整性和緊密性，促進肝癌細胞發(fā)生跨血管內皮轉移，最終促進肝癌進入血液，發(fā)生其他器官轉移。由此可見，腫瘤細胞外泌體中攜帶的物質，通過其上調或下調可調節(jié)腫瘤部位的生長環(huán)境，調控腫瘤進入血液（Hepatoma cell-secreted exosomal microRNA-103 increases vascular permeability and promotes metastasis by targeting junction proteins. Hepatology）。

圖注：外泌體miR-103能夠破壞血管內皮細胞完整性。（VE-cadherin、p120、ZO-1：血管內皮細胞緊密連接蛋白）

最后，腫瘤細胞的外泌體可增加腫瘤耐藥性。目前，化療是治療癌癥最有效的手段之一，但值得注意的是，腫瘤細胞可以通過向外分泌外泌體的方式排出化療藥物，從而增強其對化療藥物的抵抗力。例如：具有生物活性的lncARSR可以被整合到外泌體中，并傳遞給敏感細胞，從而傳播對舒尼替尼的耐藥性。并且靶向lncARSR能夠治療耐舒尼替尼腎細胞癌的發(fā)生發(fā)展。因此，預測lncARSR可以作為預測和治療舒尼替尼耐藥的潛在靶點（Exosome-Transmitted lncARSR Promotes Sunitinib Resistance in Renal Cancer by Acting as a Competing Endogenous RNA）。

圖注：外泌體lncRNA促進腎癌舒尼替尼耐藥性。

外泌體可作為診斷分子標志物并影響預后
有研究發(fā)現非小細胞肺癌患者（亞型：肺腺癌、肺鱗癌）與正常人血液中外泌體的miRNA圖譜有明顯的差異，說明外泌體有助于非小細胞肺癌亞型的診斷，并發(fā)現從血漿中分離出的腫瘤來源外泌體中miRNA不僅能夠作為非小細胞肺癌的診斷分子標志物，而且也能夠作為區(qū)分其亞型的標志物。

圖注：外泌體miRNA測序表達情況。SCC：肺腺癌；AC：肺鱗癌

臨床也證明了外泌體中l(wèi)ncRNA和circRNA也具有可以作為腫瘤診斷分子標志物的潛能。例如：外泌體lncRNA PTENP1能夠作為膀胱癌的診斷分子標志物，該研究同時也證明了外泌體lncRNA的穩(wěn)定性（跟室溫時間和反復凍融次數不相關）Exosome–transmitted long non-coding RNA PTENP1 suppresses bladder cancer progression。例如：有研究證明circRNA在外泌體中富集且穩(wěn)定，是一種很有前途的癌癥診斷生物標志物（Circular RNA is enriched and stable in exosomes: a promising biomarker for cancer diagnosis）。

 圖注：血漿外泌體lncRNA外泌體穩(wěn)定性      

    圖注：外泌體circRNA

此外，臨床分析證明，外泌體對其他實體腫瘤，如前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、結腸癌等也有一定的作用，外泌體攜帶分析的數量可能與腫瘤的大小變化有關，腫瘤患者血漿外泌體數量可能也與腫瘤嚴重程度（分期、分級）相關。

外泌體研究思路
接下來為大家總結一下研究思路：
（1）探究外泌體在腫瘤中的功能！功能決定行為：進行細胞間的信息傳遞!
首先，應該找到是誰分泌了外泌體，又是誰攝取了外泌體，簡單的說就是誰是供體，誰是受體。（云序生物可提供外泌體抽提、鑒定服務）
然后，又可能是誰發(fā)揮了功能呢？可以通過二代測序找到這個分子（云序生物可提供相關測序服務）。根據對測序結果進行篩選分析，找到感興趣的分子�。ㄗⅲ和饷隗w中包含DNA、mRNA、microRNA、lncRNA、circRNA等物質）
最后，體內外功能機制探究（干擾/過表達該分子進行動物、細胞實驗）、確定功能后，探究該分子發(fā)揮功能的機制（miRNA可以結合下游靶基因和上游轉錄因子，lncRNA和circRNA可以探究ceRNA機制、結合蛋白等）。（云序生物可提供機制研究實驗服務）
最后的最后，應該回歸臨床，做臨床相關性分析。
（2）探究外泌體在腫瘤中診斷和預后情況！
首先，收集病人樣本進行二代測序。（該部分可以發(fā)表達譜的文章）
然后，擴大樣本量進行驗證（50對左右，越多越好），并進行臨床相關性分析！（您只需提供樣本即可，云序生物為您提供一站式服務）

總結
外泌體在腫瘤中的作用不可忽視，但是它又不僅僅只局限于腫瘤研究，目前已成為多個學科研究的焦點和熱點，在心血管、成骨、高血壓、免疫、神經系統、藥物耐受等方面的研究已經取得了豐富的成果。并且關于外泌體的文章也是高分不斷！如：

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