近年來，隨著科技的發(fā)展，PD-1、CAR-T細(xì)胞療法均獲得了不小的成就，也由此為癌癥患者打通了另一條生命之路。與此同時(shí)，在免疫治療領(lǐng)域，還有一項(xiàng)研發(fā)同樣值得關(guān)注，它就是雙特異性抗體。

雙特異性抗體（Bispecific antibody, BsAb）又稱雙功能抗體，是一種可以同時(shí)識(shí)別和結(jié)合兩種不同的抗原和表位，并阻斷兩種不同的信號(hào)通路以發(fā)揮其作用的人工工程化抗體。在自然狀態(tài)下不存在，只能通過人工制備。

BsAb作為新興的抗體種類，對(duì)于癌癥的免疫治療有著重大的意義，被視為腫瘤和癌癥治療前瞻性備選藥物。目前有大量雙特異性抗體藥物正處于臨床研究階段，許多臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

那么，究竟什么是雙特異性抗體呢？且往下看。

現(xiàn)代BsAb的早期前身是在20世紀(jì)80年代開發(fā)的。第一代BsAb是使用化學(xué)偶聯(lián)方法或四色技術(shù)開發(fā)的，涉及兩個(gè)分泌抗體的雜交瘤細(xì)胞的體細(xì)胞雜交。然而，這些方法受到免疫原性或其制造復(fù)雜性的限制。最近，BsAb的發(fā)展有了新進(jìn)展，原因在于新型分子、結(jié)構(gòu)和計(jì)算生物學(xué)技術(shù)促進(jìn)了BsAb平臺(tái)的創(chuàng)新進(jìn)步。因此，現(xiàn)在有許多新形的雙特異性抗體(大約100種)可用(圖1），并且目前有50多種涉及多種治療適應(yīng)癥的BsAbs正處于臨床發(fā)展的不同階段，包括腫瘤、自身免疫性疾病、炎癥性疾病、傳染病和心血管疾病(圖2)。

Fig. 1. Schematic diagram of relevant bispecific antibody structures ^[1] 

從廣義上講，BsAb可以分為三個(gè)主要的結(jié)構(gòu)類別:(1)缺乏Fc結(jié)構(gòu)域的抗體片段(如雙抗體和串聯(lián)式單鏈可變片段[scFvs]);(2)抗體片段或與抗體、抗體Fc區(qū)域或人血清白蛋白融合的替代支架蛋白，以增強(qiáng)其藥代動(dòng)力學(xué)(PK)特性和/或有效性(如雙變域免疫球蛋白[DVD-Igs]和IgG-scFvs);(3)完整的IgG BsAbs維護(hù)了天然IgG的體系結(jié)構(gòu)，這可能有助于避免與抗體片段相關(guān)的非天然問題。每種結(jié)構(gòu)都有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，一些用于治療多種自身免疫性和炎癥性疾病的工程化的BsAb正在臨床開發(fā)中(圖2)。

Fig. 2. Bispecific antibodies currently in preclinical or early-phase trials for autoimmune and inflammatory conditions^[2]

靶向兩種(或兩種以上)有效途徑來增強(qiáng)治療效果，是BsAbs在腫瘤和癌癥治療中的一種有吸引力且合乎邏輯的應(yīng)用。設(shè)計(jì)合理的BsAb所采用的治療策略包括特異性免疫細(xì)胞類型的選擇性靶向、細(xì)胞表面受體的共域化和交聯(lián)誘導(dǎo)新的信號(hào)通路，或?qū)⒚庖呦到y(tǒng)重定向到靶致病性細(xì)胞類型。詳細(xì)信息如下：

1、靶向多種受體以選擇性地影響特定細(xì)胞類型

雙特異性抗體可以被設(shè)計(jì)成同時(shí)與細(xì)胞類型特異性的兩種細(xì)胞膜相關(guān)受體相互作用。這種能力可用于選擇性地修飾致病性免疫細(xì)胞類型中的信號(hào)傳導(dǎo)。通過選擇性結(jié)合表達(dá)兩種靶蛋白的細(xì)胞，可以調(diào)節(jié)BsAb從而實(shí)現(xiàn)對(duì)所需的靶細(xì)胞類型和/或活性具有更高的選擇性。

2、通過受體的共定位和免疫受體的超交聯(lián)產(chǎn)生新的信號(hào)傳導(dǎo)

BsAb的另一項(xiàng)可用于治療的新功能與其交聯(lián)免疫受體的能力有關(guān)，這些受體可以增強(qiáng)信號(hào)傳導(dǎo)或復(fù)制在免疫調(diào)節(jié)期間發(fā)生的靶標(biāo)聚集。例如，BsAbs或雙特異性融合蛋白被設(shè)計(jì)成將調(diào)節(jié)受體直接引入免疫信號(hào)復(fù)合物中，從而影響免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)或分化。

3、重定向T細(xì)胞靶向致病細(xì)胞類型

BsAb最著名的應(yīng)用之一是重新定向效應(yīng)細(xì)胞(如T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞或單核/中性粒細(xì)胞)以破壞惡性腫瘤細(xì)胞，這種方法能夠使抗原表達(dá)細(xì)胞在靶受體水平顯著低于抗體依賴性或補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性所需的靶受體水平。

Fig. 3.Mode of action of therapeutic bispecifific antibodies (bsAbs). (a) Recruiting of T cells or natural killer (NK) cells to tumors is achieved by entities that bind to tumor cell surface antigens as well as to immune cells. Examples are TrioMabs (catumaxomab), BiTEs (blinatumomab), DARTs, and TandAbs. (b) Interference withreceptorsignaling is achieved by binding cell surface receptors or to their cognate ligands. BsAbs in various formats have been developed for this mode of action,such as DVD-Igs, DAFs, 2-in1-IgG, Tv-IgGs, and CrossMabs. (c) One exciting ‘unusual’ application of bsAbsis antibody-mediated forced assembly of the coagulation Xase complex. A heterodimeric common light chain IgG connects FXIa and FX and thereby overcomes FVIII deficiency. Abbreviations: BiTE, bispecific T cell engager; DAF, dual-action Fab; DART, Dual affinity retargeting; DNL, dock-and-lock; DVD-Ig, dual variable domain immunoglobulins; FX, Factor X; HSA, human serum albumin; Ig, immunoglobulin; kih, knobs into holes; Tv, tetravalent.^[3]

雙特異性抗體代表了下一代治療性抗體，為臨床提供了實(shí)施復(fù)雜的靶向策略的機(jī)會(huì)，其目的是在治療腫瘤和癌癥方面取得比現(xiàn)有生物制劑更大的療效。根據(jù)患者自身獨(dú)特的免疫特征，BsAb有望為腫瘤和癌癥的個(gè)性化治療提供新的選擇。盡管BsAbs在自身免疫性疾病和炎癥性疾病中的應(yīng)用仍處于起步階段，但最近在其工程學(xué)方面的進(jìn)展，已使更強(qiáng)大的、在某些情況下更類似IgG的分子得以開發(fā)。盡管仍存在許多挑戰(zhàn)，但BsAb具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，有望在未來的腫瘤和癌癥治療中發(fā)揮重要作用。

好了，本次分享到此結(jié)束，后續(xù)更多精彩內(nèi)容大家喜歡的話請(qǐng)繼續(xù)關(guān)注哦！

參考文獻(xiàn)：

[1].Froning K, Leaver-Fay A, Wu X, Phan S, Gao L, Huang F, et al. Computational design of a specifific heavy chain/κ light chain interface for expressing fully IgG bispecifific antibodies. Protein Sci2017;26:2021–38.

[2].Bispecifific antibodies: The next generation of targetedinflflammatory bowel disease therapies

[3].http://dx.doi.org/10.1016/j.drudis.2015.02.008