談及用藥說明書，像小編這種外行人都看得出來，其中涉及的學問深不可測。想想一種新藥，從前期的非臨床摸索實驗，最終得到臨床驗證推向市場，其間經(jīng)歷絕非一日之寒。

那么，如此任重道遠的研究，主要都在琢磨啥呢 咳咳...這就不是一兩句話可以說得清道得明的事兒了.....

但是！對于藥代動力學（pharmacokinetics，PK）和藥效學（pharmacodynamics，PD），實可謂重點研究內(nèi)容，兩者相輔相成，缺一不可。

圖片來源于網(wǎng)絡(luò)^[1]   

     那今天，小編就先和大家從非臨床PK簡單說起吧~

    PK，即定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收(Absorption，A)、分布(Distribution，D)、代謝（Metabolism，M）和排泄（Excretion，E）等體內(nèi)過程的變化規(guī)律。

 

         

吸收

定義：藥物從給藥部位轉(zhuǎn)運入血的過程

給藥部位通常分為血管內(nèi)和血管外給藥，血管內(nèi)給藥一般指直接通過靜脈或動脈進入血液（無需吸收過程）；血管外給藥包括口服、肌肉、皮膚等（進入血液必須經(jīng)過吸收過程），吸收時藥物第一次通過代謝器官（如胃腸道壁及肝臟）所造成的藥物丟失稱為首過效應(yīng)（first-past effect）。

 首過效應(yīng)^[2]

藥物吸收好壞的評價指標是生物利用度（bioavailability，BA），即由給藥部位到達血液循環(huán)中的相對量

 

 圖片來源于網(wǎng)絡(luò)^[3]

例如，給藥1g，有0.5g藥物進入血液循環(huán)，那咱們就說這種藥物的BA為50%.（此概念很重要，請牢記，牢記，牢記�。�

影響藥物吸收的因素很多，如：給藥途徑與部位（如靜脈注射，肌肉注射-還記得小時候的屁股針么？口服-最受歡迎，最安全，方便，經(jīng)濟，優(yōu)點多多）；藥物理化性質(zhì)（如酸堿性、溶解性等）及劑型因素，生理因素與病理因素等。

 

 圖片來源于網(wǎng)絡(luò)^[4]

而對于抗體等蛋白質(zhì)大分子類藥物，口服后的BA值極低，主要在于①蛋白質(zhì)在酸性的胃液中容易變性；②蛋白質(zhì)在胃腸道中易被大量的水解酶所降解；③蛋白質(zhì)的體積大且極性高，不易通過擴散的方式被胃腸道上皮細胞所吸收^[5]。

因此，大部分單抗藥物經(jīng)靜脈注射（IV）給藥，少部分經(jīng)皮下（SC）或肌肉注射（IM）給藥，皮下或肌肉注射的抗體主要通過淋巴循環(huán)而不是毛細血管進入到體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)，吸收緩慢，達峰時間延遲^[6]。

分布

定義：即藥物隨血液分布到機體各組織中的過程。

 

 藥物通過細胞膜的方式^[7]

其分布的速率及程度主要與組織血流速率，生理性屏障（血腦屏障，胎盤屏障等），藥物與組織親和力，藥物血漿蛋白結(jié)合率，藥物脂溶性等因素相關(guān)。

衡量藥物分布廣泛與否的指標是表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution，Vd），即藥物吸收達到平衡或穩(wěn)態(tài)時，按照血藥濃度（C）推算體內(nèi)藥物總量（A）在理論上應(yīng)占有的體積容積，即：Vd（L）＝A（mg）/C（mg/L），Vd值越大，說明藥物在體內(nèi)分布廣泛，反之說明藥物分布局限，組織攝取率低^[8]。

對于藥物來說，通常認為藥物在體內(nèi)的游離型對發(fā)揮療效很重要。但是游離的大分子藥物可能是免疫原性的主要來源，尤其是大分子藥物往往不與血漿蛋白結(jié)合。分子量的大小把生物制品限制在血漿(淋巴)和組織間隙中，但能夠高度親和地結(jié)合到靶標，這導致其分布容積增大，而且生物制品和它們的靶標之間的相互作用可能會影響Vd值。

代謝

藥物在排泄前常轉(zhuǎn)化為易于排泄的形式，如脂溶性降低、極性增大等，稱為藥物的代謝。藥物代謝本質(zhì)上是一種酶反應(yīng)，如肝臟中的藥物代謝酶中，細胞色素P450氧化酶（CYP酶）發(fā)揮了重要作用，藥酶活性大小直接決定了藥物作用的時間的強度。

 

 圖片來源于網(wǎng)絡(luò)^[9]

大分子藥物通常不經(jīng)過CYP酶代謝，主要是在腎臟(分子量較小的生物制品)和肝臟由蛋白水解酶分解代謝。其藥物代謝消除途徑主要有腎小球濾過、酶水解、受體介導的胞吞消除和抗藥物抗體（AntiDrugAntibody,ADA）介導的消除。

排泄

吸收進入體內(nèi)的藥物或經(jīng)代謝后的產(chǎn)物排出到體外的過程。主要排泄途徑為腎臟經(jīng)尿排泄，膽汁排泄，另有糞（腸）排泄等。

大分子藥物主要通過腎臟排泄。由于大分子藥物本身具有生物活性，其毒性作用往往與藥效相關(guān)，主要毒性作用為腎臟毒性及肝毒性。目前認為大分子藥物的腎臟毒性主要是由于大分子量造成的腎臟排泄困難，容易引起炎癥反應(yīng)^{[6]，另一方面，某些抗體類藥物還可能引發(fā)細胞因子風暴，對機體造成嚴重損傷。}

Table 1 Comparison of ADMET(absorption,distribution,metabolism excretion and toxicity)characteristics between macromolecules and small molecules^[6]

 

非臨床藥動學研究意義

    對于非臨床pk的研究意義，相信不必小編多言大家心里都門兒清了吧~

    最最重要的，當然是是為設(shè)計和優(yōu)化臨床研究給藥方案提供重要依據(jù)，確保臨床研究用藥的安全性和合理性啦，同時，有助于了解藥效或毒性的靶器官，闡明藥效或毒性產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，也為藥效學和毒理學評價提供重要線索，對發(fā)展更為安全有效的新藥及擬定中毒解救措施具有指導意義^[10]。
參考資料

[1]http://www.antpedia.com/viewspace-134583#i=0&pn=30&sn=0&id=9d324f0ca8d8229b06a36c6af915e825

[2]https://baike.so.com/doc/5327951-5563123.html

[3] https:///blog/?id=666047949

[4] http:///60059/

[5]郭建軍等，單克隆抗體藥物的藥代動力學研究進展，中國藥理學通報 2016 Feb；32(2)：172-6

[6]張翠鋒等，大分子藥物的吸收、分布、代謝、排泄和毒性特征及藥代模 型的應(yīng)用，藥學學報 2016，51(8)：1202 —1208

[7]https://www.diyifanwen.com/kaoshizhuanti/yaolixue/0781616214553167_792.htm

[8]蘇樂群主編， 藥效學與藥動學詮釋，臨床藥學系列圖書.

[9]https://baike.baidu.com/pic/%E8%8D%AF%E7%89%A9%E4%BB%A3%E8%B0%A2/220351
/0/5243fbf2b211931354deb01d62380cd790238dfafr=lemma&ct=single#aid=0&pic=5243
fbf2b211931354deb01d62380cd790238dfa

[10]http://mooc1.chaoxing.com/course/98206619.html

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