諾華CAR-T療法CTL-019獲得FDA腫瘤專家的全票推薦批準(zhǔn)，意味著這種革命性的腫瘤治療手段基本得到了國(guó)際最嚴(yán)格的藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的認(rèn)可，距離正式獲批上市僅一步之遙。目前，CAR-T正以前所未有的熱度席卷全球，引起制藥公司、投資人、臨床醫(yī)生和患者的廣泛關(guān)注。

毫無(wú)疑問(wèn)，CTL-019的成功會(huì)讓諾華、賓夕法尼亞大學(xué)、Carl June、Emily Whitehead這些名字載入醫(yī)學(xué)史冊(cè)。但同時(shí)需要謹(jǐn)記，CAR-T和其他重大科學(xué)發(fā)現(xiàn)或者醫(yī)學(xué)突破一樣，是建立在團(tuán)隊(duì)協(xié)作和前人不懈探索的基礎(chǔ)之上的，有很多科學(xué)家在幕后默默地做出了貢獻(xiàn)，這當(dāng)中不乏來(lái)自中國(guó)、俄羅斯、加拿大等國(guó)的優(yōu)秀科學(xué)家。

許中偉教授就是Carl June團(tuán)隊(duì)中的中國(guó)科學(xué)家的代表。許教授畢業(yè)于第一軍醫(yī)大學(xué)（現(xiàn)南方醫(yī)科大學(xué)）和北京醫(yī)科大學(xué)，早在90年代初就開(kāi)始在北醫(yī)三院開(kāi)拓性地進(jìn)行以逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體的“自殺性”基因治療和LAK細(xì)胞治療。1996年出國(guó)在日本開(kāi)始CAR-T-CEA技術(shù)的相關(guān)研究，是世界上早期進(jìn)行CAR-T研究的科學(xué)家之一。

正是由于當(dāng)時(shí)擁有CAR-T技術(shù)開(kāi)發(fā)背景和細(xì)胞治療的人才比較稀缺，許中偉教授在2005年收到了賓大Carl June教授的特別邀請(qǐng)，應(yīng)邀加入其CAR-T研發(fā)團(tuán)隊(duì)擔(dān)任項(xiàng)目主管，重點(diǎn)負(fù)責(zé)CAR-T載體設(shè)計(jì)與構(gòu)建、慢病載體生產(chǎn)與轉(zhuǎn)染工藝的改良等上游技術(shù)的研發(fā)與質(zhì)量控制。由于許教授堅(jiān)實(shí)的分子生物學(xué)和病毒載體生產(chǎn)與制備的功底，在短短的數(shù)月內(nèi)，多種不同信號(hào)域組合的CAR-T結(jié)構(gòu)和高滴度、高穩(wěn)定性及高轉(zhuǎn)染率的CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)工藝方案應(yīng)運(yùn)而生，這一系列技術(shù)難題的攻克，為篩選出最有功效的CAR-T結(jié)構(gòu)和克服CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)的技術(shù)瓶頸并使CAR-T療法最終走向臨床應(yīng)用、成功治愈小女孩Emily Whitehead等病人做出了重要貢獻(xiàn)。

在看到CAR-T等免疫細(xì)胞治療技術(shù)的巨大臨床應(yīng)用潛力后，許中偉教授在2015年全職回國(guó)創(chuàng)業(yè)，領(lǐng)導(dǎo)建立美賽爾特生物技術(shù)有限公司，決意建立我國(guó)自己的民族性免疫細(xì)胞治療企業(yè)，造福國(guó)內(nèi)患者。并于2016年與北大人民醫(yī)院血研所合作，在國(guó)際上開(kāi)創(chuàng)性地開(kāi)展了單倍體半相合的異體CAR-T療法，解決了異體CAR-T供體難求的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題，此方法被業(yè)內(nèi)稱為異體CAR-T治療的“北京方案”，使我國(guó)異體CAR-T技術(shù)走在了國(guó)際前列。目前，這名接受CAR-T一次性治療的3歲白血病患兒已經(jīng)存活12個(gè)月且無(wú)癌癥復(fù)發(fā)。

異體CAR-T是中國(guó)領(lǐng)先世界的一個(gè)機(jī)會(huì)

大家提到的CAR-T治療通常是指自體CAR-T細(xì)胞治療，基本過(guò)程是采集患者自己的外周血，分離T細(xì)胞，并完成CAR-T細(xì)胞的制備和回輸。這是一種非常個(gè)性化的腫瘤治療手段，優(yōu)點(diǎn)是自體細(xì)胞無(wú)免疫排斥反應(yīng)，缺點(diǎn)是在特殊情況下，如嬰幼兒患者或者70歲以上的老齡患者，或者是化療、放療后的病人，其T細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量都可能達(dá)不到CAR-T細(xì)胞治療的要求和效果，從而失去治療機(jī)會(huì)。所以，異體CAR-T治療可以解決這樣的難題。

目前，法國(guó)Cellectis公司在通用型CAR-T的開(kāi)發(fā)上走在了前列。兩名分別為11個(gè)月、16個(gè)月的兒童白血病患者在接受治療后，僅發(fā)生輕度排斥反應(yīng)，最終持續(xù)緩解時(shí)間分別達(dá)到了18和12個(gè)月。今年3月份，Cellectis公司的通用型CAR-T療法UCART123獲得了美國(guó)FDA的批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，預(yù)示著異體CAR-T技術(shù)臨床應(yīng)用的可能。

Cellectis的技術(shù)特點(diǎn)是通過(guò)TALEN基因編輯技術(shù)，對(duì)健康捐贈(zèng)者的T細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，敲除TCR-α鏈的表達(dá)，以降低或者消除異體細(xì)胞輸注引起的異體排斥作用而只發(fā)揮抗腫瘤作用。目前，更多的是采用新一代基因編輯技術(shù)—CRISPR技術(shù)進(jìn)行異體CAR-T細(xì)胞的制備。CRISPR技術(shù)操作簡(jiǎn)單方便、可以多靶點(diǎn)同時(shí)敲除（如TCR鏈及HLA-1等），相對(duì)成本也低，是未來(lái)通用型CAR-T細(xì)胞的主要技術(shù)方向。

通用型CAR-T細(xì)胞也并非完美無(wú)缺陷，比如：1）供體隱匿性感染的安全問(wèn)題；2）GVHD或者GVD的產(chǎn)生機(jī)制復(fù)雜，一或者兩個(gè)基因的敲出并不能完全消除這種雙向排斥作用；3）uCAR-T細(xì)胞庫(kù)的數(shù)量、復(fù)蘇和代次問(wèn)題，對(duì)臨床應(yīng)用和治療效果會(huì)有一定的影響。4）基因編輯時(shí)的“脫靶”效應(yīng)可能引起的一系列潛在安全性問(wèn)題。

此外，國(guó)際上進(jìn)行過(guò)HLA全相合供者的異體CAR-T治療。但是，如同全相合的骨髓移植，其合適配體的概率只有十萬(wàn)分之一，茫茫人海，難覓供者，重危病人實(shí)難等待。

許中偉教授與北大人民醫(yī)院血液所黃曉軍所長(zhǎng)聯(lián)合制定的“北京方案”在異體CAR-T治療上另辟蹊徑，不需要進(jìn)行基因編輯，不需要細(xì)胞的凍存及復(fù)蘇，只要患者有可以提供T細(xì)胞的健康的父母、兒女，或者兄弟姐妹，就可以進(jìn)行CAR-T治療而無(wú)需抽自己的血制備細(xì)胞。此外，適度的GVL的存在，也可增強(qiáng)殺滅腫瘤細(xì)胞的效果。

接受許中偉教授“北京方案”方案治療的是一名3歲的急性淋巴細(xì)胞性白血�。ˋLL）患兒。這名患者當(dāng)時(shí)已經(jīng)做過(guò)干細(xì)胞移植，干細(xì)胞來(lái)源也是其父親，患者骨髓移植的預(yù)后并不好，并且在術(shù)前接受了多次化療，T細(xì)胞數(shù)量極少，自身免疫能力微弱。為了救活這名患者，許中偉教授和黃曉軍所長(zhǎng)經(jīng)過(guò)細(xì)致研究制定出治療方案，決定提取患者父親的外周血T細(xì)胞進(jìn)行了細(xì)胞制備，回輸后除了CAR-T治療本身的不良反應(yīng)，還為應(yīng)對(duì)移植物抗宿主反應(yīng)（GVHD）做了充分及時(shí)的措施，最終獲得成功，至今12個(gè)月未有復(fù)發(fā)。

雖然這種異體CAR-T的方式依然類似于自體，并沒(méi)有滿足CAR-T治療去個(gè)體化的需求，但是這一小步也是大膽的嘗試和創(chuàng)新。許中偉教授指出“在藥物發(fā)展史上，小分子藥物我們和美國(guó)的發(fā)展差距大約是90年，大分子藥物我們相差了20-30年，但在類似CAR-T這樣的第三種形態(tài)的基因與細(xì)胞藥物上，我們有潛力追趕美國(guó)。我們和美國(guó)的研發(fā)幾乎是同步的，甚至在異體CAR-T和實(shí)體瘤適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)上還能更勝一籌。”

國(guó)內(nèi)CAR-T的政策東風(fēng)何時(shí)來(lái)？

在許中偉教授看來(lái)，中國(guó)在CAR-T開(kāi)發(fā)上具有諸多優(yōu)勢(shì)，不缺技術(shù)，不缺資金，因?yàn)橛胁簧僭趪?guó)外接受先進(jìn)技術(shù)培訓(xùn)和研發(fā)理念的優(yōu)秀科學(xué)家回國(guó)，相當(dāng)于直接縮小了和西方國(guó)家的技術(shù)差距。但中國(guó)目前亟待落實(shí)的就是一套科學(xué)的細(xì)胞療法監(jiān)管體系。

提到這一點(diǎn)，我們有必要回顧一下細(xì)胞療法在國(guó)內(nèi)監(jiān)管政策的變遷：

90年代初，國(guó)內(nèi)部分醫(yī)院開(kāi)始了LAK、TIL細(xì)胞等免疫細(xì)胞治療的早期探索；

2003年，SFDA（原CFDA）發(fā)布《人體細(xì)胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》，首次將免疫細(xì)胞治療列入監(jiān)管范圍；

2005年開(kāi)始，SFDA停止受理細(xì)胞療法的審批，細(xì)胞治療監(jiān)管暫停；

2005年底，衛(wèi)生部（原衛(wèi)計(jì)委）辦公廳給黑龍江省廳的263號(hào)文件批示：如腫瘤免疫復(fù)蘇療法的體外細(xì)胞培養(yǎng)這類移植免疫技術(shù)屬于臨床技術(shù)，衛(wèi)生部開(kāi)始著手細(xì)胞治療的部分監(jiān)管；

2009年，衛(wèi)生部印發(fā)《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》，自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)被列為首批允許臨床應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)，細(xì)胞治療監(jiān)管似乎有了規(guī)章可依，只是換了一個(gè)部門(mén)；

2015年，魏則西事件發(fā)生；

2015年5月，衛(wèi)計(jì)委取消第三類技術(shù)準(zhǔn)入審批，叫停細(xì)胞治療在臨床上的應(yīng)用，規(guī)定細(xì)胞治療只能用于臨床研究；

2016年12月，CFDA發(fā)出《細(xì)胞制品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》 (征求意見(jiàn)稿)，指出提及“范圍”內(nèi)細(xì)胞制品遵從藥品的管理規(guī)范，監(jiān)管權(quán)力從趨勢(shì)上看也是再度回歸CFDA。

由于這種監(jiān)管政策上的不連續(xù)性和不確定性，CAR-T療法在國(guó)內(nèi)才一直存在“是按藥品歸藥監(jiān)局管還是按技術(shù)歸衛(wèi)計(jì)委管”的爭(zhēng)論。

我們也可以看一下FDA是如何對(duì)細(xì)胞制品進(jìn)行監(jiān)管的。美國(guó)FDA目前對(duì)細(xì)胞制品施行的是基于風(fēng)險(xiǎn)的分層管理模式：按照干擾最小化（minimally manipulated）和作用同源性（homologous use）兩個(gè)基本原則，將細(xì)胞制品分為高危和低危兩大類。根據(jù)美國(guó)公共衛(wèi)生服務(wù)法（PHS），高危組按照第351條進(jìn)行監(jiān)管，此時(shí)細(xì)胞制品即是藥品，需要申請(qǐng)IND；低危組是符合制備過(guò)程干預(yù)最小化、僅同源性使用等條件的細(xì)胞制品，按照第361條進(jìn)行監(jiān)管，無(wú)需進(jìn)行IND申請(qǐng)。PHS 351制品由 FDA生物制品評(píng)估研究中心(CBER)統(tǒng)一負(fù)責(zé)審批， PHS 361制品可以在醫(yī)院直接進(jìn)行臨床應(yīng)用。CAR-T治療屬于高危組，由CBER受理審批。

組織上，CBER下設(shè)細(xì)胞、組織與基因治療辦公室，該辦公室由人類組織管理、臨床評(píng)估與藥理、細(xì)胞與基因治療三個(gè)部門(mén)組成，其中的細(xì)胞與基因治療部門(mén)負(fù)責(zé)接收細(xì)胞治療產(chǎn)品的審批與準(zhǔn)入，快速審批程序時(shí)間為6 ~ 10個(gè)月。

法規(guī)之外，F(xiàn)DA不斷和細(xì)胞治療領(lǐng)域的企業(yè)、研究機(jī)構(gòu)溝通，據(jù)此制定出多達(dá)15項(xiàng)以上有關(guān)細(xì)胞治療的指南和規(guī)范。這些指南在產(chǎn)品研發(fā)和質(zhì)量控制上具有指導(dǎo)意義，也為專家評(píng)估提供了參考。

“即使監(jiān)管體系最為先進(jìn)完善的FDA，也是在摸索中建立了細(xì)胞療法的科學(xué)監(jiān)管路徑。從法規(guī)到行業(yè)指南不同層次的框架，專職專責(zé)的工作小組、分級(jí)分類管理模式，構(gòu)成了一個(gè)比較完整的監(jiān)管體系。我們可以借鑒美國(guó)的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合國(guó)內(nèi)的情況，建立屬于我們自己的一套“雙軌制”政策，既利于基因-細(xì)胞藥物的安全、健康發(fā)展，又利于廣大患者及時(shí)受惠于最新的科技成果”，許中偉教授建議道。

CAR-T雖然是一種全新的藥物形態(tài)，但國(guó)內(nèi)的CAR-T企業(yè)早已蓄勢(shì)待發(fā)，一旦法規(guī)政策與審批路徑變得清晰起來(lái)，中國(guó)離第一個(gè)CAR-T產(chǎn)品上市也不會(huì)太遠(yuǎn)了