作者 Loren Smith 安捷倫科技公司 美國(guó)加利福尼亞州圣克拉拉市

 

 

藥物質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題推動(dòng)了越來(lái)越多監(jiān)管措施的實(shí)施。到底是哪些變化導(dǎo)致了所有這些活動(dòng)？盡管我們得到了大量監(jiān)管相關(guān)信息，但其中多數(shù)毫無(wú)用處，甚至更容易造成混淆。本文將基于已有資源的研究以及與美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 員工及其顧問(wèn)的直接交流總結(jié)事實(shí)，從而消除常見(jiàn)的誤解。將討論下列內(nèi)容：

 

• 如何在歷史背景下理解當(dāng)前的執(zhí)法環(huán)境

• 如何采用批判性思考方式來(lái)討論有關(guān)數(shù)據(jù)完整性的各種誤解

• 如何在新的期望下評(píng)估當(dāng)前的實(shí)驗(yàn)室軟件及相關(guān)程序

• 供應(yīng)商如何重新設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)室軟件以幫助客戶應(yīng)對(duì)新的現(xiàn)實(shí)情況

 

 

在 Scientific Computing（2013 年 9 月）的一篇文章中，Bob McDowall 將數(shù)據(jù)完整性定義為“遵守適用的法規(guī)生成、轉(zhuǎn) 換、保持、確保數(shù)據(jù)在其整個(gè)生命周期內(nèi)的準(zhǔn)確性、完整 性和一致性”。

一種常見(jiàn)的誤解是適用的法規(guī)是全新內(nèi)容。而事實(shí)上，21 CFR Part 11 的“電子記錄；電子簽名”首次發(fā)布于1997 年。到 2003 年，在制藥行業(yè)已經(jīng)對(duì)法規(guī)適應(yīng)了一段時(shí)間后，F(xiàn)DA 發(fā)布了名為“范圍與應(yīng)用”的指南，其中對(duì) Part 11 的某些要求進(jìn)行了說(shuō)明。這份指南還就 FDA 根據(jù)檢查過(guò)程中所發(fā)現(xiàn)問(wèn)題制定的選擇性實(shí)施策略展開(kāi)了討論。2010 年，F(xiàn)DA 宣布其重點(diǎn)進(jìn)行數(shù)據(jù)完整性檢查。但是，當(dāng)時(shí) FDA 內(nèi)部只有少數(shù)人能夠理解計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題。因此，針對(duì)包括化學(xué)專家、制造專家及擁有 GxP 專業(yè)知識(shí)的人員在內(nèi)的對(duì)象，F(xiàn)DA 舉辦了大量數(shù)據(jù)完整性、數(shù)據(jù)完整性 檢查和法規(guī)的培訓(xùn)活動(dòng)。他們還雇傭了欺詐調(diào)查領(lǐng)域的專家，包括來(lái)自美國(guó)聯(lián)邦調(diào)查局的人員。因此，從2013 年開(kāi)始，數(shù)據(jù)完整性已成為主要檢查項(xiàng)目，各個(gè)地區(qū)的數(shù)據(jù)完 整性執(zhí)法活動(dòng)明顯增多。此外，自 2014 年起，F(xiàn)DA 在其警告函及相關(guān)公開(kāi)信息文件中經(jīng)常指明硬件和軟件產(chǎn)品的名 稱，有意無(wú)意地向硬件和軟件制造商表明，管理部門希望他們能幫助客戶解決數(shù)據(jù)完整性和法規(guī)認(rèn)證方面的疑慮。

 

澄清誤解

 

經(jīng)常聽(tīng)到的另一個(gè)誤解是，如果某家制藥公司使用特定的軟件系統(tǒng)，F(xiàn)DA 就會(huì)將其關(guān)停。這種擔(dān)心可表述為：“整個(gè)生產(chǎn)機(jī)構(gòu)或?qū)嶒?yàn)室的系統(tǒng)具有的潛在缺點(diǎn)都可能被視作數(shù) 據(jù)完整性風(fēng)險(xiǎn)。如果這一缺點(diǎn)尚未顯現(xiàn)，那么 FDA 是否有 理由以 483 警告函的形式提出觀察警告？”答案明顯是否定的。有能力違規(guī)不等于已經(jīng)違規(guī)。不妨看 看這個(gè)比喻：美國(guó)許多地方的限速是65英里每小時(shí)，但汽車有能力超速并不意味著汽車擁有者就會(huì)收到傳票（被 判超速）。類似地，在制藥公司中，如果沒(méi)有利用潛在的 數(shù)據(jù)完整性缺點(diǎn)進(jìn)行數(shù)據(jù)篡改或數(shù)據(jù)刪除（或其他欺詐行 為），那么監(jiān)管機(jī)構(gòu)就沒(méi)有理由發(fā)出傳票或警告函。檢查人員將與制藥公司人員進(jìn)行詳談，這時(shí)的重點(diǎn)將轉(zhuǎn)向通過(guò) 程序控制確保已知缺點(diǎn)不會(huì)顯現(xiàn)。

 

程序與技術(shù)控制

 

讓我們先看看這樣的說(shuō)法：“這款軟件符合 Part 11 法規(guī)要 求。”這種說(shuō)法存在一些問(wèn)題。首先，它在邏輯上是不可 能的。Part 11 中的一些內(nèi)容無(wú)法通過(guò)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)中的技 術(shù)控制來(lái)滿足要求。例如，CFR Part 11.10(j) 規(guī)定了電子簽名的使用政策。這是色譜數(shù)據(jù)系統(tǒng)無(wú)法滿足的一項(xiàng)要求。這只是一條法規(guī)要求，并不意味著能夠通過(guò)技術(shù)控制來(lái)滿足。軟件實(shí)際不存在符不符合法規(guī)要求的問(wèn)題。軟件本身是沒(méi)有對(duì)錯(cuò)的；僅僅是軟件包括的技術(shù)控制措施是否能夠支持滿足適用法規(guī)的要求。除技術(shù)控制以外，還必須采用程序控制。有關(guān)程序控制與技術(shù)控制的討論常見(jiàn)于 FDA 警告函中，在系統(tǒng)無(wú)法支持多種法規(guī)所要求的技術(shù)控制時(shí)尤 其如此。

利用標(biāo)準(zhǔn)操作程序 (SOP) 作為程序控制措施能夠取代技術(shù)控制，前提條件是：

• 人員接受過(guò)該 SOP 的培訓(xùn)

• 該 SOP 得到執(zhí)行

• 通過(guò)質(zhì)量監(jiān)督和/或認(rèn)證審計(jì)確認(rèn) SOP 得到遵守

但是，通常情況下，即使存在 SOP，它們也未得到執(zhí)行，遵守情況也未得到適當(dāng)驗(yàn)證。因此，F(xiàn)DA 將要求采用系統(tǒng) 補(bǔ)救手段以防再次發(fā)生類似行為。

計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)中的審核追蹤是技術(shù)控制的一個(gè)例子。軟件 生成的審核追蹤必須能夠包含法規(guī)要求的所有要素，然后 必須啟用那些控制措施。

審核追蹤記錄 (21 CFR Part 11.10(e)) 自動(dòng)說(shuō)明系統(tǒng)正在運(yùn)行且狀態(tài)正常，并且可在審核或檢查過(guò)程中查詢，無(wú)需進(jìn)行 任何額外人工操作。

 

 

許多軟件供應(yīng)商提供軟件驗(yàn)證證書(shū)，或提供一份根據(jù) 21 CFR Part 11 Readiness Claims中條款命名的證書(shū)。此類證書(shū) 的價(jià)值不大，因?yàn)镕DA 期望由用戶在使用環(huán)境下對(duì)軟件的預(yù)期用途進(jìn)行驗(yàn)證。盡管供應(yīng)商向客戶保證根據(jù)客戶需求 來(lái)制造與設(shè)計(jì)系統(tǒng)，并在軟件交付之前花費(fèi)了大量時(shí)間進(jìn)行測(cè)試，但供應(yīng)商的開(kāi)發(fā)和測(cè)試工作不會(huì)（并且無(wú)法）替 代客戶宣稱其預(yù)期用途以及按預(yù)期用途對(duì)他們的系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。

另一個(gè)相關(guān)要點(diǎn)是，F(xiàn)DA 對(duì)供應(yīng)商的信息學(xué)軟件部門不具有任何司法管轄權(quán)。因此（除非軟件獲得 FDA 醫(yī)療器械 注冊(cè)認(rèn)證），供應(yīng)商提供的任何文件都無(wú)法獲得 FDA 的認(rèn) 可，因?yàn)?FDA 對(duì)公司的這部分業(yè)務(wù)沒(méi)有執(zhí)法權(quán)。

供應(yīng)商可能會(huì)提供產(chǎn)品能夠符合Part 11 的相關(guān)詳細(xì)信息，但這些信息基于供應(yīng)商對(duì)法規(guī)的解讀。這種解讀可能與其 他許多制藥企業(yè)或 FDA 自身的解讀不盡相同。供應(yīng)商的解 讀無(wú)法替代審計(jì)來(lái)確定軟件功能是否滿足監(jiān)管要求。

 

 

數(shù)據(jù)完整性法規(guī)認(rèn)證責(zé)任包括供應(yīng)商審計(jì)、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)評(píng) 估和軟件驗(yàn)證。

在審計(jì)供應(yīng)商時(shí)，存在由審計(jì)員自身引起的四重困境或一 系列問(wèn)題。（參見(jiàn) Mourrain, J., Therapeutic Innovation and Regulatory Science, Volume 40 (#2), pp. 177-183.）

第一重困境是不一致。法規(guī)內(nèi)容很少。例如，不計(jì)入 1997 年 聯(lián)邦公報(bào)序言中的信息，Part 11 法規(guī)一共只有三頁(yè)篇幅。 而指南內(nèi)容很多，對(duì)指南的解讀更多。在許多審計(jì)情況下，解讀的不一致會(huì)帶來(lái)問(wèn)題。例如，客戶在審計(jì)過(guò)程中 可能會(huì)以某種方式理解某條法規(guī)，而供應(yīng)商卻以另一種方式來(lái)理解同一條法規(guī)。

偏好性是審計(jì)員遇到的另一個(gè)問(wèn)題。審計(jì)報(bào)告比較片面而不夠完整。某些審計(jì)員認(rèn)為他們需要大量的審計(jì)結(jié)果。因 此，他們會(huì)分離出每個(gè) SOP 中每個(gè)問(wèn)題的調(diào)查結(jié)果，并將它們?nèi)�部單�?dú)列出來(lái)，這就可能造成誤解，即審計(jì)報(bào)告的 好壞僅僅取決于篇幅。其他審計(jì)員可能采用舉例的方式并將這些例子包含到幾次大范圍的觀察結(jié)果中，從而為審計(jì)中的主要調(diào)查結(jié)果提供支持。此類報(bào)告可能無(wú)法代表審計(jì)過(guò)程中了解到的全部?jī)?nèi)容。

審計(jì)員遇到的另一個(gè)問(wèn)題是差異性。歸根到底，審計(jì)員也是人。一些審計(jì)員會(huì)糾結(jié)于某些問(wèn)題，例如災(zāi)難恢復(fù)，而其他審計(jì)員則可能專注于 Part 11。

易讀性（并非字跡方面的）是另一個(gè)問(wèn)題。審計(jì)員或許能夠傳達(dá)他們?cè)趯徲?jì)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題。但是，他們通常難以表述“那又怎樣”的問(wèn)題。即，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)對(duì)患者、產(chǎn)品和數(shù)據(jù)完整性的影響。

這些審計(jì)困境的解決方案是什么？解決方案是采用模型而非檢查表，該模型的組成部分包括：

• 規(guī)程

• 人員培訓(xùn)

• 軟件開(kāi)發(fā)活動(dòng)

• 測(cè)試活動(dòng)

• 質(zhì)量管理體系

• 基礎(chǔ)設(shè)施

最后一項(xiàng)通常不相關(guān)，除非供應(yīng)商在云端應(yīng)用等載體中保管 GxP 記錄。

在模型方法中，評(píng)分能夠?qū)⑤^為主觀的過(guò)程轉(zhuǎn)換為客觀的測(cè)量體系，這一體系應(yīng)支持可靠的個(gè)體供應(yīng)商審計(jì)，并能對(duì)多家軟件或服務(wù)供應(yīng)商進(jìn)行對(duì)比評(píng)估。所有活動(dòng)的關(guān)鍵在于供應(yīng)商審計(jì)能夠施行基于風(fēng)險(xiǎn)的驗(yàn)證策略（根據(jù) FDA“軟件驗(yàn)證一般原則”的第 6.3 節(jié)所述）。供應(yīng)商做的工作越出色，軟件驗(yàn)證中需要做的工作就越少（至少理論上如此）。

 

 

評(píng)估軟件是否支持法規(guī)認(rèn)證需要關(guān)注受法規(guī)監(jiān)管的公司開(kāi)展業(yè)務(wù)或計(jì)劃開(kāi)展業(yè)務(wù)地區(qū)的所有地方法規(guī)。如果有些受 法規(guī)監(jiān)管的公司只在美國(guó)國(guó)內(nèi)開(kāi)展業(yè)務(wù)，或只在歐洲境內(nèi) 開(kāi)展業(yè)務(wù)，他們可選擇只關(guān)注 Part 11 或只關(guān)注 Annex 11 的 要求。Part 11 和 Annex 11 具有共性。然而，任何軟件的合 規(guī)性評(píng)估應(yīng)以證據(jù)為基礎(chǔ)，而不能道聽(tīng)途說(shuō)（如僅體現(xiàn)在 Part 11 證書(shū)中）。

安捷倫與許多其他供應(yīng)商一樣，會(huì)收到大量的客戶檢查表，并提供產(chǎn)品答案作為簡(jiǎn)單直接的回應(yīng)。然而，根據(jù)證 據(jù)對(duì)那些回應(yīng)進(jìn)行評(píng)估非常重要，而不要局限于供應(yīng)商聲稱系統(tǒng)所具備的功能。審查領(lǐng)域應(yīng)包括數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題、訪問(wèn)控制、審核追蹤、設(shè)備檢查等，具體根據(jù)適用的法規(guī)而定。這樣的審查在軟件評(píng)估過(guò)程中非常重要，因?yàn)橛^察到的不足表明可能需要進(jìn)行程序控制或定制化軟件功能。因此，十分有必要向供應(yīng)商提供對(duì)任何觀察到不足的反饋，由此避免補(bǔ)救性的程序控制或定制解決方案成為永久的方案。

另一個(gè)常見(jiàn)的對(duì)軟件法規(guī)認(rèn)證支持的誤解是，“我購(gòu)買了供應(yīng)商的 IQ/OQ工具包，因此我的系統(tǒng)經(jīng)過(guò)了驗(yàn)證”。然 而，購(gòu)買供應(yīng)商驗(yàn)證工具包（通常僅限于基礎(chǔ)版軟件 IQ 和核心的通用 OQ）不足以驗(yàn)證系統(tǒng)適合預(yù)期用途。不能將驗(yàn)證責(zé)任推給供應(yīng)商，但供應(yīng)商確實(shí)是（或應(yīng)當(dāng)是）您驗(yàn)證工作的可靠信息源和得力助手。

一個(gè)相關(guān)的驗(yàn)證誤解是，“任何系統(tǒng)更改都需要進(jìn)行全面重新驗(yàn)證”�，F(xiàn)實(shí)情況是，無(wú)論何時(shí)更改軟件，都必須對(duì)軟 件更改進(jìn)行評(píng)估，以確定更改對(duì)整個(gè)軟件系統(tǒng)的影響以及該更改對(duì)患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量或數(shù)據(jù)完整性帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。通常，公司會(huì)將更改驗(yàn)證局限于針對(duì)更改本身，或者他們 會(huì)走向另一個(gè)極端，那就是不必要地重復(fù)整個(gè)驗(yàn)證過(guò)程。正確的做法是介于兩者之間。

 

結(jié)論：安捷倫的應(yīng)對(duì)方案

 

安捷倫的目標(biāo)是將 FDA 關(guān)注重點(diǎn)融入系統(tǒng)設(shè)計(jì)中，以避免交付的軟件為客戶帶來(lái)或保留違規(guī)風(fēng)險(xiǎn)。FDA 正在明確推行越來(lái)越多的技術(shù)控制措施，使技術(shù)控制優(yōu)先于程序 控制，并使預(yù)防性控制優(yōu)先于檢測(cè)控制。因此 21 CFR Part 11.10(a) 規(guī)定系統(tǒng)應(yīng)“有能力檢測(cè)無(wú)效或變更的記錄”。 這是法規(guī)中唯一真正涉及到檢測(cè)可能已通過(guò)不法手段被篡改的記錄的部分。其余控制措施是預(yù)防性措施。所以我們說(shuō)，檢測(cè)控制措施固然重要，但預(yù)防性控制更勝一籌。法規(guī)中還強(qiáng)調(diào)了優(yōu)先使用在線記錄而非紙質(zhì)報(bào)告打印輸出。FDA 不一定會(huì)信任交到他們手中的文件。

系統(tǒng)設(shè)計(jì)的另一個(gè)例子是采用在線審核追蹤審查。許多系統(tǒng)都可以生成打印版審核追蹤報(bào)告，但新版 Agilent OpenLAB 色譜數(shù)據(jù)系統(tǒng)采用一種內(nèi)置的工具，該工具使用戶能夠在線審查電子版審核追蹤條目。這些審核追蹤條目按類型排列，可進(jìn)行在線審查并包含在線簽名。

這些例子用于證明安捷倫如何采用批判性思考方式來(lái)重新設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)室軟件，以幫助應(yīng)對(duì)全新的法規(guī)認(rèn)證現(xiàn)狀。

 

 

問(wèn)題：新數(shù)據(jù)系統(tǒng)是否無(wú)需任何程序控制？

回答：并不是這樣；由于采用了額外的技術(shù)控制，程序控制的需求將會(huì)減少，但始終需要某些程序控制，例如系統(tǒng)管理或用戶管理。另一項(xiàng)程序控制涉及電子簽名的合法應(yīng)用的適用策略和程序。理想情況下，程序控制的數(shù)量會(huì)減少到由系統(tǒng)技術(shù)控制消除所有對(duì)數(shù)據(jù)完整性至關(guān)重要的人為差異，而僅保留圍繞系統(tǒng)的程序控制。

 

問(wèn)題：當(dāng)軟件更新后，需要何種程度的重新驗(yàn)證？

回答：FDA 指南：“軟件驗(yàn)證一般原則”中重點(diǎn)介紹了有關(guān)重新驗(yàn)證的兩個(gè)要點(diǎn)。首先，必須評(píng)估系統(tǒng)更改對(duì)特定公司系統(tǒng)預(yù)期用途的相對(duì)影響。例如，儀器支持功能的更改可能與用戶的特定儀器配置無(wú)關(guān)，或者可能反映在未使用的功能上。根據(jù)供應(yīng)商發(fā)布的文檔，用戶應(yīng)能夠確定已更新的特征和功能，以及軟件中哪些缺陷得到了糾正。任何更改都應(yīng)與預(yù)期用途進(jìn)行比較，以確定任何重新驗(yàn)證影響。

其次，軟件一經(jīng)更改，用戶都應(yīng)親自評(píng)估更改，包括采用一定程度的回歸測(cè)試來(lái)確認(rèn)軟件或更新軟件中的更改未以某種可能產(chǎn)生意外后果的方式造成影響。這種情況并不罕見(jiàn)，例如，更新家中計(jì)算機(jī)或電話的軟件時(shí)，查找在更新之前正常運(yùn)行但更新后無(wú)法使用的功能。

 

回答：在過(guò)去幾年中，F(xiàn)DA 結(jié)合 ISPE GAMP v5 指南開(kāi)始越來(lái)越多地討論的另一個(gè)話題就是風(fēng)險(xiǎn)和基于風(fēng)險(xiǎn)的驗(yàn)證的概念。關(guān)于操作系統(tǒng)和殺毒程序更新，需要考慮的因素之一是系統(tǒng)中具有安全問(wèn)題或病毒漏洞等的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。有時(shí)，更新風(fēng)險(xiǎn)可能大于系統(tǒng)自身的初始風(fēng)險(xiǎn)（或反之）。一些公司配備豪華的員工陣容來(lái)處理網(wǎng)絡(luò)和服務(wù)器基礎(chǔ)設(shè)施認(rèn)證，并能夠使操作系統(tǒng)與軟件驗(yàn)證本身隔離，負(fù)責(zé)通過(guò)安全和殺毒軟件更新確保系統(tǒng)保持最佳狀態(tài)。作為一般實(shí)踐，公司應(yīng)當(dāng)通過(guò)操作系統(tǒng)或殺毒程序更新觸發(fā)或僅僅是定期運(yùn)行一小組標(biāo)準(zhǔn)回歸測(cè)試，確保更改對(duì)系統(tǒng)沒(méi)有任 何不良影響。

 

問(wèn)題：采用新 PC 時(shí)，是否必須對(duì)軟件進(jìn)行重新驗(yàn)證？

回答：如果新 PC 與原 PC 相比具有相同或更強(qiáng)的功能，并使用相同版本的操作系統(tǒng)和軟件，那就不需要進(jìn)行重新驗(yàn)證，因?yàn)橄到y(tǒng)的功能完全相同。但是，需要重復(fù)安裝認(rèn)證工作以確認(rèn)軟件正確安裝，或從備份中正確恢復(fù)至新PC。

提高這一過(guò)程的效率的一個(gè)細(xì)節(jié)是避免過(guò)度詳細(xì)的指標(biāo)文件。避免指定特定型號(hào)的 PC，特別是處理器速度或特定的 存儲(chǔ)器或磁盤容量。使用指定名稱“或更高性能的產(chǎn)品”將無(wú)需隨技術(shù)進(jìn)步而不斷更新文檔。

 

問(wèn)題：關(guān)于 GMP 實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)完整性：在需要數(shù)據(jù)時(shí)，能否在任何情況下對(duì)其進(jìn)行修改？

回答：通過(guò) PC 直接采集的儀器數(shù)據(jù)應(yīng)被視作莊嚴(yán)的實(shí)體；不得以任何理由修改原始數(shù)據(jù)。然而對(duì)于第二種數(shù)據(jù)，也 就是在采集后的重新積分、更改基線、刪除與分析不相關(guān)的峰或其他計(jì)算等數(shù)據(jù)分析和數(shù)據(jù)處理過(guò)程中生成的數(shù) 據(jù)，則被看作是數(shù)據(jù)處理的正常組成部分，可以在受控條件下進(jìn)行修改，所做修改將記錄在審核追蹤中。

 

問(wèn)題：有時(shí)軟件中的計(jì)算或算法非常復(fù)雜，例如色 譜圖積分，軟件用戶是否有必要驗(yàn)證結(jié)果？

回答：有必要，計(jì)算結(jié)果必須得到驗(yàn)證。不僅所有的Microsoft Excel 計(jì)算結(jié)果，而且所有具體計(jì)算結(jié)果都會(huì)記錄到可配置的報(bào)告中，例如使用報(bào)告模板和自動(dòng)計(jì)算的 CDS 報(bào)告功能。如果計(jì)算被用于確定特定結(jié)果是否處于指標(biāo)范圍內(nèi)，那么就需要通過(guò)指標(biāo)范圍內(nèi)和范圍外的數(shù)據(jù)對(duì)該計(jì) 算進(jìn)行驗(yàn)證，以確保計(jì)算正常運(yùn)行。這種驗(yàn)證還可以評(píng)估供應(yīng)商開(kāi)發(fā)優(yōu)秀軟件和執(zhí)行準(zhǔn)確計(jì)算的能力。

 

問(wèn)題：一旦完成對(duì)供應(yīng)商的審計(jì)，是否應(yīng)當(dāng)在建議 的時(shí)間內(nèi)對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行重新審計(jì)？

回答：在確定供應(yīng)商審計(jì)頻率時(shí)有多個(gè)因素需要考慮，其中涉及到系統(tǒng)對(duì)患者安全、藥品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。還有一個(gè)因素是來(lái)自之前審計(jì)的供應(yīng)商表現(xiàn)和回應(yīng)。如果他們表現(xiàn)很好，重新審計(jì)的合理時(shí)間為每三年一次，間隔不宜過(guò)長(zhǎng)。對(duì)于其他關(guān)鍵任務(wù)供應(yīng)商或在之前審計(jì)中表現(xiàn)不佳的供應(yīng)商，為實(shí)現(xiàn)詳細(xì)審查，重新審計(jì)的合 理時(shí)間為每 12 個(gè)月一次。

 

回答：供應(yīng)商有時(shí)會(huì)停業(yè)，或更常見(jiàn)的是停止對(duì)特定版本 軟件提供支持。如果用戶繼續(xù)使用這類軟件，風(fēng)險(xiǎn)水平將 會(huì)提高。因?yàn)槿绻�出現(xiàn)問(wèn)題，供應(yīng)商可能無(wú)法解決缺陷或 不愿糾正他們不再提供支持的過(guò)時(shí)版本軟件中的缺陷。然 而，這種風(fēng)險(xiǎn)在一定程度上取決于儀器和軟件，特別是舊 款儀器和軟件。只要那些系統(tǒng)得到正確管理和使用，也許 可以不需要對(duì)它們進(jìn)行更新。安捷倫經(jīng)常考慮升級(jí)能否提 供足夠高的價(jià)值、足夠新的功能或足夠多的缺陷修復(fù)以值 得更換或重新驗(yàn)證系統(tǒng)所涉及的成本、時(shí)間和努力。

 

回答：回歸測(cè)試是一種確認(rèn)功能在進(jìn)行任何更改之后仍可以正常工作的方式。回歸測(cè)試應(yīng)包括系統(tǒng)中最常用的功能 和/或風(fēng)險(xiǎn)分析過(guò)程中已確定的風(fēng)險(xiǎn)最高的功能，用于確定特定的軟件更新是否改變了供應(yīng)商文件中未直接提到的功 能。也就是確認(rèn)系統(tǒng)本身沒(méi)有倒退，或確認(rèn)更改不會(huì)引起某種意外故障。

 

回答：通過(guò)審計(jì)。審計(jì)是唯一一種通過(guò)追蹤來(lái)確保人們按 照培訓(xùn)進(jìn)行操作的方法。

 

問(wèn)題：制藥公司是否通常到安捷倫進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)以審查 SOP 等等，或者這些審計(jì)是否通常為書(shū)面審計(jì)？

回答：安捷倫收到的約 90% 的信息學(xué)軟件產(chǎn)品審計(jì)請(qǐng)求均為書(shū)面審計(jì)，其余 10% 是現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)。然而，書(shū)面審計(jì)并非 基于證據(jù)。它是基于聲明書(shū)或者安捷倫選擇表述的內(nèi)容，因此在書(shū)面審計(jì)中無(wú)法對(duì)表述的內(nèi)容進(jìn)行任何驗(yàn)證。書(shū)面 審計(jì)通常是圈圈畫(huà)畫(huà)的例行公事，人們?cè)诩埳线M(jìn)行審計(jì)，然后說(shuō)自己已完成了審計(jì)。一些客戶將使用書(shū)面審計(jì)作為 現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)的前奏，在他們到達(dá)現(xiàn)場(chǎng)之前粗略了解安捷倫的定位。

 

回答：IQ-OQ 工具包本身是真實(shí)的，并非誤解。然而，IQ-OQ 工具包是必要卻不充分的，因?yàn)樗鼰o(wú)法滿足FDA 關(guān)于驗(yàn)證計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的所有要求。例如，IQ-OQ 工具包不包括驗(yàn)證計(jì)劃文件或驗(yàn)證總結(jié)報(bào)告。IQ-OQ工具包也不包括需 求規(guī)格、用戶要求、功能指標(biāo)或從 IQ 和 OQ 測(cè)試本身到或用戶要求或功能指標(biāo)的可追溯性。

 

回答：許多舊系統(tǒng)仍在法規(guī)監(jiān)管實(shí)驗(yàn)室中使用，這些系統(tǒng)運(yùn)行狀況良好。但針對(duì)這一問(wèn)題的解決方法是大量使用包括書(shū)面記錄在內(nèi)的程序控制措施。根據(jù)其中涉及或系統(tǒng)經(jīng)歷的特定過(guò)程的重要程度和風(fēng)險(xiǎn)大小，程序要求可能需要 第二人的驗(yàn)證信息或?qū)嶋H同時(shí)見(jiàn)證所做的工作。審核追蹤的目的是能夠了解工作過(guò)程或重建電子記錄的歷史，不僅包括記錄的創(chuàng)建，而且包括記錄的更改或刪除。如果系統(tǒng)具有有限或不完善的審核追蹤功能，則必須以某種其他方式補(bǔ)充記錄，通常采取書(shū)面記錄的形式。例如，儀器旁邊的使用記錄本。技術(shù)控制措施使每位人員的工作更簡(jiǎn)單。

 

回答：否。始終需要采取程序控制。例如，授權(quán)用戶訪問(wèn) 數(shù)據(jù)系統(tǒng)的程序，或變更、修改或移除個(gè)人對(duì)數(shù)據(jù)系統(tǒng)訪 問(wèn)的程序是法規(guī)要求的程序示例，而數(shù)據(jù)系統(tǒng)不一定能夠 滿足這些要求。當(dāng)前，數(shù)據(jù)系統(tǒng)可創(chuàng)建帳戶并更改用戶權(quán)限。但是完成這些操作的程序通常需要保存某種類型的記 錄，其中包括對(duì)系統(tǒng)訪問(wèn)權(quán)或系統(tǒng)訪問(wèn)權(quán)變更的管理審查 和批準(zhǔn)。因此，程序控制不會(huì)完全消失。

 

回答：災(zāi)難恢復(fù)測(cè)試是法規(guī)的要求。歐洲法規(guī)對(duì)于這一主題有更明確的規(guī)定。由于假設(shè)錯(cuò)誤，災(zāi)難恢復(fù)測(cè)試通常會(huì) 失敗。災(zāi)難恢復(fù)測(cè)試對(duì)于關(guān)鍵任務(wù)系統(tǒng)尤其重要。

 

回答：一些具有電子審核追蹤的系統(tǒng)無(wú)法表明那些審核追蹤經(jīng)過(guò)審查，導(dǎo)致必須將審核追蹤審查劃分為小塊，并主要審查那些與數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)性非常高的審核追蹤。例如，對(duì)于藥物批次放行而言，必須對(duì)涉及該產(chǎn)品制造的所有相關(guān)記錄以及支持其制造過(guò)程的所有系統(tǒng)進(jìn)行 QA 審查。如果 QA審查關(guān)注的是與那些記錄相關(guān)的審核追蹤條目，即使該審核追蹤恰好是書(shū)面記錄，其審查也與記錄審查本身的相關(guān)性更高。因此，只要將問(wèn)題劃分為與實(shí)際記錄相關(guān)性更高的小塊，審查過(guò)程就會(huì)不那么繁瑣。

 

回答：自動(dòng)峰積分通常通過(guò)程序來(lái)解決，程序用于確定允許的自動(dòng)峰積分和可能的重新積分的參數(shù)。一般來(lái)講，積分或重新積分活動(dòng)的靈活性在 SOP 或針對(duì)特定分析方法的 系統(tǒng)或過(guò)程驗(yàn)證中加以解決。

 

回答：選擇系統(tǒng)管理員的最佳實(shí)踐是確保特定系統(tǒng)的管理員對(duì)于該系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)沒(méi)有利益相關(guān)。這意味著在大型企業(yè)中，通常由 IT部門的某位員工來(lái)負(fù)責(zé)管理系統(tǒng)。職責(zé)分離是IBM 過(guò)去已經(jīng)討論過(guò)的主題，它在金融界也有重要意義。如果一個(gè)人沒(méi)有動(dòng)機(jī)對(duì)系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)進(jìn)行任何操縱，就可能不會(huì)構(gòu)成問(wèn)題。FDA 提出，如有任何證據(jù)表明故意造假，他們會(huì)將其視為犯罪活動(dòng)予以追究，這也是他們的職責(zé)所在。

 

回答：這取決于公司政策和程序的要求。如果系統(tǒng)中存在充足的控制措施并且人員經(jīng)過(guò)了充分的培訓(xùn)，那么在發(fā)生樣品重新處理時(shí)（發(fā)生在適當(dāng)?shù)目刂拼胧┖统绦虻轿坏倪m當(dāng)情況下），審核追蹤備注可能就已足夠。但是，如果程序未解決樣品的重新處理問(wèn)題，或如果它被視作異常或不尋常事件，則有必要提供明確記錄的批準(zhǔn)過(guò)程。