條件性恐懼模型是研究恐懼記憶的獲得、儲存、提取、消退等過程，以及這些過程的中樞機制的重要行為模型。此模型程序以典型的巴普洛夫條件反射為基礎(chǔ)，即先對動物進行厭惡性刺激與中性刺激的聯(lián)結(jié)匹配訓(xùn)練（US－CS），其中厭惡性刺激即無條件刺激（UnconditionedStimulus，US，如電擊），中性刺激即條件性刺激（ConditionedStimulus，CS，如燈光、聲音或訓(xùn)練環(huán)境），當(dāng)動物再次接觸這個中性刺激時，就會表現(xiàn)出條件性恐懼反應(yīng)。然而，若條件性線索反復(fù)單獨呈現(xiàn)，而不匹配厭惡性刺激時，動物先前習(xí)得的對CS的條件性恐懼反應(yīng)會逐漸弱化，這即是條件性恐懼的消退（CS－noUS）。目前條件性恐懼消退在臨床上的應(yīng)用多為創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（Post－traumaticStressDisorder，PTSD）的心理治療，即暴露療法。

 

大多數(shù)研究認為，消退記憶并不是抹除了原有的CS與US之間的聯(lián)系，而是形成一種CS和無US的安全環(huán)境之間的新條件反射。目前，對消退記憶形成的神經(jīng)生物學(xué)機制還不完全清楚。最近研究發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素（NE）在記憶消退的長期維持中有重要作用，現(xiàn)對其研究進展進行綜述。

 

NE細胞信號系統(tǒng)在消退記憶學(xué)習(xí)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。早期研究發(fā)現(xiàn)，在逃避性抑制模型中，給予NE能夠增加消退成功幾率，同時阻滯β受體可以減弱消退記憶的形成，提示NE增加消退記憶學(xué)習(xí)是通過β受體信號系統(tǒng)起作用的，并且NE可通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)增強消退，破壞藍斑的NE神經(jīng)投射或者過度消耗藍斑中的NE可以抑制其對消退記憶的作用。但是，抑制作用在某些條件下是不起作用的，提示NE在消退記憶學(xué)習(xí)中不一定起到?jīng)Q定性作用，只是在與US相關(guān)的CS變化時起到一種增強聯(lián)系的作用，包括獎賞記憶模型和恐懼記憶模型。

近些年的研究更加側(cè)重于恐懼記憶的消退，在恐懼記憶消退前或消退后給予NE能藥物所得到的試驗結(jié)果是相反的。在消退訓(xùn)練前系統(tǒng)注射β受體阻滯劑普萘洛爾可以抑制隨后環(huán)境性恐懼記憶的消退，但是對線索性恐懼記憶則不起作用。在線索性恐懼記憶的消退過程中，普萘洛爾可以在減低恐懼記憶本身的同時不影響消退的效果。此外，給予促進NE釋放的α２受體拮抗劑育亨賓可以促進大鼠在不同環(huán)境中的消退，并具有劑量依賴性，而對于在原環(huán)境中的消退則沒有作用，提示育亨賓可以增強動物對CS消退的學(xué)習(xí)。我們的研究團隊最近也發(fā)現(xiàn)，恐懼記憶鞏固的后期在背側(cè)海馬CA１區(qū)注射NE可以促進消退記憶的長期維持。

大腦皮質(zhì)NE投射主要由微小核團藍斑發(fā)出，向杏仁核，海馬與中腦邊緣葉皮層投射，這些腦結(jié)構(gòu)參與消退記憶的學(xué)習(xí)與喚起。其中，杏仁核參與消退記憶的獲得，海馬控制CS喚起條件下消退記憶的表達，內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)下邊緣（InfralimbicMedialPrefrontalCortex，IL－mPFC）在消退記憶的鞏固過程中起重要作用，并在隨后的消退記憶再喚起中發(fā)揮作用。例如，在消退記憶喚起的過程中，IL－mPFC神經(jīng)元存在短暫的高頻電活動。

此外，IL－mPFC抑制杏仁核向外投射。因此，NE可以通過上述這些腦結(jié)構(gòu)調(diào)控消退記憶的學(xué)習(xí)和喚起。

研究認為IL－mPFC是NE調(diào)節(jié)恐懼記憶消退的關(guān)鍵區(qū)域。消退前在IL－mPFC微注射普萘洛爾可以降低消退效果，表明IL－mPFC周圍組織NE釋放在消退記憶形成中起著重要作用。離體細胞試驗證明，NE可以增加IL－mPFC神經(jīng)元的興奮性，且通過β受體和環(huán)磷酸腺苷激酶起作用。因此，在消退過程中，β受體活動性增高可以增強恐懼記憶消退。消退訓(xùn)練后在IL－mPFC注射普萘洛爾對消退記憶的沒有任何效果，這種結(jié)果可以根據(jù)對藍斑的研究結(jié)果解釋，藍斑是腦內(nèi)NE神經(jīng)投射的主要發(fā)出核團。藍斑神經(jīng)元對刺激呈階梯反應(yīng)，強度越大的刺激反應(yīng)強度也越大。其實，藍斑神經(jīng)元對刺激的應(yīng)激強度的偶然性改變非常敏感，在消退過程中刺激的應(yīng)激強度也發(fā)生了從有到無的偶然性改變，這種神經(jīng)反應(yīng)過程的改變導(dǎo)致了試驗動物行為變化。因此，藍斑神經(jīng)元在消退訓(xùn)練開始時對CS的反應(yīng)很強烈。有研究表明，未經(jīng)訓(xùn)練試驗動物藍斑神經(jīng)元興奮性在訓(xùn)練的前幾分鐘呈現(xiàn)爆發(fā)式反應(yīng)，但當(dāng)CS不在引起US反應(yīng)時，神經(jīng)元的興奮性即下降。在消退訓(xùn)練的早期，CS引起的藍斑NE釋放對隨后的消退記憶的形成有關(guān)鍵性意義。然而，在消退記憶的后期，NE的釋放不再能刺激細胞的NE信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)和增加神經(jīng)元細胞的興奮性和細胞膜的可塑性。

NE作用于消退記憶的機制是增加了神經(jīng)元細胞的興奮性與細胞間突觸的可塑性，通過β受體和PKA通路增加杏仁核、海馬、IL－mPFC的神經(jīng)元興奮性起作用。

NE使細胞興奮性增加可以影響受體可塑性。NE可以單獨激活β受體，但是還不足以激活海馬長時程增強（LongTermPotentiation，LTP）作用，但是卻可以在閾下刺激時產(chǎn)生LTP。此外，β受體可以介導(dǎo)AMPA受體GluR１磷酸化，增加AMPA受體的嵌入和LTP的形成，減低了記憶形成的閾值。在杏仁核，情緒記憶可以產(chǎn)生長期的神經(jīng)元興奮性，這種興奮性是NE信號系統(tǒng)激活的結(jié)果。因此，NE增強記憶的形成的原因是增加了相關(guān)腦結(jié)構(gòu)神經(jīng)元細胞的可塑性。
消退訓(xùn)練時，CS可以喚起NE的釋放。NE可以通過激活β受體進一步激活下游的cAMP循環(huán)，cAMP激活PKA通路從而調(diào)節(jié)受體可塑性。PKA通過受體磷酸化和激活離子通道，促進AMPA受體開放，進而激活轉(zhuǎn)錄因子CREB，間接激活MAPK通道，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和翻譯。在IL－mPFC，相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯會影響消退記憶的鞏固。此外，這種信號激活可以促進突觸調(diào)節(jié)及消退記憶的維持。

雖然有明確證據(jù)表明NE激活β受體增加消退記憶的形成，但也有證據(jù)顯示系統(tǒng)注射普萘洛爾阻斷β受體并沒有損害消退記憶。這是因為NE信號系統(tǒng)可以增加神經(jīng)元細胞興奮性，但是單獨注射普萘洛爾卻不能改變神經(jīng)元興奮性。此外，單獨使用β受體阻滯劑對LTP的產(chǎn)生也沒有影響。因此β受體阻滯劑不能干擾記憶的形成過程，但是提前注射NE卻可以增強記憶。

消退訓(xùn)練是應(yīng)用于臨床最常見的治療病理性反應(yīng)過度的手段。在獎賞記憶領(lǐng)域，條件性反應(yīng)過度可以導(dǎo)致成癮，在厭惡性記憶領(lǐng)域，條件性恐懼反應(yīng)過度可以導(dǎo)致焦慮障礙。消退訓(xùn)練作為認知行為療法已經(jīng)運用于人類成癮治療。但是無論是人類和動物試驗中，消退記憶在降低復(fù)發(fā)中并沒有達到應(yīng)有的效果。此外，消退理論是許多焦慮障礙的主要治療方法，包括恐怖癥，驚恐障礙，社交性焦慮，強迫癥，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。許多藥物可以影響消退訓(xùn)練的效果，現(xiàn)根據(jù)藥物分類對其臨床應(yīng)用研究進行總結(jié)。

３．１腎上腺素β受體拮抗劑普萘洛爾和阿替洛爾是常見的β受體拮抗劑，用于治療焦慮障礙。許多試驗結(jié)果顯示，β受體阻滯劑用于急性處理焦慮障礙及藥物戒斷引起的焦慮。還有一些初步證據(jù)顯示普萘洛爾與哌唑嗪治療PTSD有效，但在停止服藥后癥狀迅速反復(fù)�；�于前述臨床研究，普萘洛爾可以用來聯(lián)合消退訓(xùn)練治療慢性應(yīng)激障礙，增加消退訓(xùn)練的效果。

在暴露于應(yīng)激環(huán)境下，高水平NE釋放可以讓創(chuàng)傷記憶過度再鞏固，導(dǎo)致PTSD。因此，有研究認為在暴露在創(chuàng)傷環(huán)境后立刻使用普爾洛爾會阻礙創(chuàng)傷記憶的鞏固，從而防止PTSD的產(chǎn)生。Pitman等做了隨機雙盲對照研究，發(fā)現(xiàn)在創(chuàng)傷后１個月，普萘洛爾組（１８例）的創(chuàng)傷記憶明顯減低，在創(chuàng)傷后３個月，安慰劑組（２３例）對創(chuàng)傷記憶的回憶明顯強于普萘洛爾組。Vaiva等在急診室研究了在創(chuàng)傷后２０h內(nèi)給予普萘洛爾后對創(chuàng)傷回憶的差別，２個月之后進行評估，普萘洛爾組（１１例）PTSD患病率明顯比安慰劑組（８例）低。Stein等創(chuàng)傷后４８h內(nèi)對比了普萘洛爾（１７例）、加巴噴�。ǎ保蠢�）和安慰劑組（１７例）的創(chuàng)傷記憶，在１，４，８個月后進行評估，并沒有發(fā)現(xiàn)任何差異。Stein的試驗沒有發(fā)現(xiàn)普萘洛爾有效的證據(jù)，可能是因為試驗本身的限制，在５６９例患者中，只有８％患者愿意參與試驗，這種高拒絕率導(dǎo)致了試驗的選擇偏倚。

有試驗研究了慢性應(yīng)激障礙患者在暴露于恐懼環(huán)境后立刻給予普萘洛爾后患者的恐懼反應(yīng)。Brunet等發(fā)現(xiàn)，在９例PTSD患者中，喚起恐懼記憶前提前給予一次普萘洛爾，可以明顯減低患者１周之后創(chuàng)傷相關(guān)恐懼記憶的閃回。Morton等對４例社會焦慮癥患者進行了研究，４例患者進行暴露療法的同時分別給予普萘洛爾、苯二氮類、安慰劑及空白對照。與基線相比，在治療后第１天，４例都有相關(guān)焦慮癥狀下降。然而，在第２天，不同組之間的差異都消失了，研究認為普萘洛爾可以增加消退記憶的學(xué)習(xí)，但是卻不能增加或者抑制隨后的消退記憶喚起。

３．２糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素也可以增強記憶鞏固，β受體阻滯劑抑制糖皮質(zhì)激素的記憶增強作用，并且糖皮質(zhì)激素是通過β受體和PKA信號通路起作用。糖皮質(zhì)激素作用在投射于基底外側(cè)杏仁核的去甲腎上腺素能神經(jīng)元細胞上，增加去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)。此外，糖皮質(zhì)激素還通過激活細胞內(nèi)cAMP－PKA信號，提高NE信號系統(tǒng)的靈敏性。研究認為糖皮質(zhì)激素有與普萘洛爾相同的作用。在社交恐懼癥患者中，在暴露于恐懼線索的測試之前給予糖皮質(zhì)激素，可以減低恐懼反應(yīng)。在應(yīng)激過程中靜脈給予皮質(zhì)醇，可以減少隨后的PTSD癥狀。給蜘蛛恐懼癥暴露于蜘蛛圖片前給予皮質(zhì)酮或安慰劑，在后續(xù)測試中發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)酮組的恐懼反應(yīng)明顯低于安慰劑組。因此，皮質(zhì)酮可以在暴露療法中減低焦慮，增加消退記憶的維持。

３．３腎上腺素能藥物既往研究顯示，育亨賓是可以引發(fā)焦慮障礙患者的焦慮癥狀。例如，育亨賓可以引發(fā)PTSD和疼痛障礙患者的疼痛癥狀。Cain等發(fā)現(xiàn)育亨賓可以延遲恐懼記憶消退。Power團隊研究了育亨賓對于幽閉恐懼癥的作用，在消退訓(xùn)練前１h前給予育亨賓（１２例）和安慰劑（１２例），在消退訓(xùn)練中，兩組焦慮癥狀均降低。在后續(xù)測試中，育亨賓組比安慰劑組的幽閉恐懼和焦慮癥狀降低更為明顯。

前述臨床研究及基礎(chǔ)研究表明，NE調(diào)節(jié)消退記憶的理論有兩種方式應(yīng)用于臨床治療焦慮障礙。第一種通過系統(tǒng)注射β受體阻滯劑普萘洛爾降低NE信號通路活性，在暴露于恐懼相關(guān)環(huán)境中時減低焦慮癥狀。在發(fā)生創(chuàng)傷事件后立即給予普萘洛爾，可以促進癥狀快速恢復(fù)，降低PTSD的發(fā)病率。在慢性PTSD患者中激活創(chuàng)傷記憶后立即給予普萘洛爾，會降低創(chuàng)傷記憶產(chǎn)生的焦慮。在消退訓(xùn)練之前給予普萘洛爾會降低消退訓(xùn)練中的焦慮癥狀，并減低無藥狀態(tài)下的焦慮癥狀。急性大量給予糖皮質(zhì)激素可以減低恐懼環(huán)境產(chǎn)生的焦慮，阻礙PTSD的發(fā)展，增加消退訓(xùn)練的成功率。

第二種方式是通過系統(tǒng)注射育亨賓增加NE水平，從而調(diào)節(jié)NE系統(tǒng)活動性。育亨賓可以增加焦慮水平，尤其是對患有疼痛障礙和PTSD的患者，經(jīng)常會導(dǎo)致疼痛和閃回。因此，聯(lián)合育亨賓和消退訓(xùn)練可以增加治療效果。消退訓(xùn)練前給予育亨賓可以增加恐懼記憶消退，并且在消退訓(xùn)練后立即給予NE也有效果，提示NE可以增強消退記憶的鞏固。

 

目前，雖然育亨賓作為藥物方法可能有其臨床應(yīng)用，但是其臨床試驗并沒有大量開展。因為臨床上消退訓(xùn)練并不能全部按計劃進行，而且焦慮水平也可能比預(yù)期的高，造成了患者需要反復(fù)持續(xù)治療，或者在反復(fù)治療時患者并沒有相關(guān)焦慮減低的顯現(xiàn)，無法成功消退。臨床研究的局限在于無法確保消退訓(xùn)練中消退是否成功，從而不能確認藥物是否有效。