甘草抗抑郁作用機(jī)制研究及應(yīng)用概況

摘要：探討甘草治療抑郁癥的特點(diǎn)。查閱近年來關(guān)于中藥甘草治療抑郁癥的相關(guān)文獻(xiàn)，從甘草抗抑郁活性成分及其在中藥復(fù)方中的應(yīng)用等方而分析甘草治療抑郁癥的特點(diǎn)。甘草治療抑郁癥應(yīng)用廣泛，在改善動(dòng)物行為學(xué)和生化指標(biāo)上都有良好的療效，其機(jī)制主要涉及調(diào)節(jié)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體、改善下丘腦一重;體習(xí)腎上腺(HPA)軸功能、抗自由基、抗炎等

作用。甘草治療抑郁癥具有療效穩(wěn)定、作用持久、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，為臨床篩選其抗抑郁中藥活性成分以及處方配伍提供思路和借鑒。

關(guān)鍵詞：抑郁癥;甘草;作用機(jī)制;實(shí)驗(yàn)研究;臨床應(yīng)用

抑郁癥(depression)又稱“情緒感冒”，是一種常見的情感障礙性精神疾病，以持久的心境低落狀態(tài)為特征。臨床表現(xiàn)為心情抑郁、失去各種興趣和快樂感，并常伴有睡眠異常、食欲減退、體重減輕、性欲減退等軀體癥狀，甚至出現(xiàn)自殺等極端行為。目前，抑郁癥是全世界第四大疾病，據(jù)WHO預(yù)測(cè)，到2020年抑郁癥將成為僅次于心臟疾病的人類第二大疾病。

抑郁癥的發(fā)病機(jī)制到目前為止尚未清楚，現(xiàn)階段研究最多的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體假說、炎癥反應(yīng)假說、下丘腦簇醒體衛(wèi)腎上腺(HPA軸)功能失調(diào)假說、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說以及多因素綜合作用假說，其治療抑郁癥的主要藥物:三環(huán)類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑和可逆性選擇性單胺氧化酶抑制藥，5-輕色胺(SHIT)及去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制藥，NE及多巴胺(DA)再攝取抑制藥等。雖然這些藥物能在不同程度上改善抑郁狀態(tài)，但這些藥物的副作用較大，主要有冷漠、疲勞、睡眠障礙、認(rèn)知功能障礙、性功能障礙、中風(fēng)等。而天然藥物毒副作用低，甘草作為傳統(tǒng)的中藥使用歷史悠久，中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部頒布的《新資源食品管理辦法》中規(guī)定，甘草既是食品又是藥品資源，美國(guó)FDA也早己將甘草提取物列為安全無毒物質(zhì)，科學(xué)研究證明，甘草提取物是一種具有抑菌、消炎、解毒、除臭等多種功能的添加劑，臨床上主要用于治療胃、十二指腸潰瘍、尿崩癥、肺結(jié)核、皮膚炎、支氣管哮喘等。近年來發(fā)現(xiàn)甘草對(duì)于抑郁癥的治療也有顯著的療效，現(xiàn)就甘草中活性成分對(duì)于抑郁癥的治療進(jìn)行綜述，為今后開發(fā)治療抑郁癥的新藥提供理論依據(jù)。

1甘草的生物化學(xué)特性

甘草為豆科植物烏拉爾甘草，光果甘草或脹果甘草的干燥根和根莖。味甘，性平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，具有補(bǔ)脾益氣、清熱解毒、祛痰止咳、緩急止痛、調(diào)和諸藥等功效，是臨床應(yīng)用最為廣泛的傳統(tǒng)中藥，被稱為“國(guó)老”。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，甘草具有保肝、抗炎、抗菌、抗病毒、鎮(zhèn)咳、抗瘧、抗氧化、抗癌、免疫調(diào)解、降糖和抗血小板凝集等多種活性。

甘草中的主要成分為三菇類和黃酮類，其中甘草昔是黃酮類化合物中重要的單體活性成分，具有較好的抗抑郁作用。

2甘草抗抑郁的作用機(jī)制

2. 1改善行為學(xué)指標(biāo) 采用上海欣軟信息科技有限公司的大小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)（FST），上海欣軟信息科技有限公司的小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)(TST)和上海欣軟信息科技有限公司的大小鼠曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)( OFT)評(píng)價(jià)甘草總黃酮的抗應(yīng)激抑郁行為作用，結(jié)果顯示甘草總黃酮100, 300 mg/kg能夠明顯縮短應(yīng)激大鼠的TST和FST不動(dòng)時(shí)間，增加0 FT中應(yīng)激大鼠水平活動(dòng)數(shù)、垂直活動(dòng)數(shù)和修飾次數(shù)，及減少糞便粒數(shù)。

10,20,40 mg/kg甘草昔治療抑郁模型動(dòng)物3周糖水消耗量均顯著增加，其中20, 40 mg /kg組己經(jīng)恢復(fù)正常水平。甘草昔還能顯著縮短慢性應(yīng)激大鼠在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間，其中20 mg"kg-‘組的作用最強(qiáng)[[A]

2. 2改善生化指標(biāo)

2. 2. 1調(diào)節(jié)單胺類成分腦內(nèi)神經(jīng)突觸間隙中單胺類遞質(zhì)水平低下是抑郁癥的主要發(fā)病機(jī)制之一。其主要通過單胺氧化酶(MAO)降解、突觸前膜受體再攝取、自身受體拮抗和與突觸后膜受體結(jié)合這四條途徑耗竭。給予甘草總黃酮提取物(LF) 7 d，各劑量組對(duì)利血平誘發(fā)的眼臉下垂及運(yùn)動(dòng)不能癥狀有較好的改善作用，而對(duì)體溫下降癥狀沒有作用。所以，推測(cè)LF可能有中樞SHIT能神經(jīng)功能或多巴胺能神經(jīng)功能增強(qiáng)作用，而無中樞a_腎上腺素受體的激動(dòng)效應(yīng)。與模型組比較，甘草昔各劑量組可顯著對(duì)抗小鼠利血平所引起的體溫下降、運(yùn)動(dòng)不能及眼瞼下垂(P<0.05,P<0.01)，說明甘草昔具有明顯的對(duì)抗利血平作用，其作用可能與單胺遞質(zhì)拮抗有關(guān)。

2. 2. 2調(diào)節(jié)HPA軸  HPA軸功能亢進(jìn)會(huì)導(dǎo)致HPA軸失調(diào)亦是抑郁癥發(fā)病的重要機(jī)制之一。HPA軸失調(diào)主要與海馬谷氨酸及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體、糖皮質(zhì)激素受體有關(guān)。HPA功能亢進(jìn)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)分泌增多，血漿(血清)和尿游離皮質(zhì)酮濃度升高。海馬內(nèi)含有大量的糖皮質(zhì)激素受體，皮質(zhì)酮的增高又可選擇險(xiǎn)地?fù)p傷海馬，使其萎縮，突觸數(shù)量下降。通過反復(fù)應(yīng)激，除空白組以外，其余各組大鼠表現(xiàn)出明顯的抑郁癥狀，且血清中白細(xì)胞介素，皮質(zhì)醇明顯升高，白細(xì)胞介素明顯降低。經(jīng)21 d的藥物治療后，陽性組及甘草昔的中劑量組(20 mg/kg)能逆轉(zhuǎn)IL-1p，皮質(zhì)醇的升高(P < 0. 05 ) }IL-6濃度升高(P < 0. 05 )，對(duì)IL-2影響不明顯。

2. 2. 3抗自由基 體內(nèi)抗氧化酶活性降低，脂質(zhì)過氧化物含量升高亦是抑郁癥發(fā)病的重要機(jī)制之一。超氧化物歧化酶是體內(nèi)重要的抗氧化酶，能有效清除機(jī)體自由基。丙二醛是脂質(zhì)過氧化的代謝產(chǎn)物，在腦內(nèi)大量堆積時(shí)可通過蛋白質(zhì)一級(jí)氨基基團(tuán)反應(yīng)與蛋白質(zhì)交聯(lián)，破壞胞膜脂質(zhì)雙分子層，導(dǎo)致細(xì)胞通透性改變，最終引起神經(jīng)元的變性、凋亡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠的結(jié)腸超氧化物歧化酶活性降低，丙二醛含量升高。甘草昔可明顯

逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激對(duì)大鼠行為學(xué)的損害，而且可能是通過提高機(jī)體超氧化物歧化酶活性，清除自由基，阻止脂質(zhì)的過氧化，減少丙二醛的生成，從而實(shí)現(xiàn)抗抑郁樣作用。

2. 2. 4保護(hù)神經(jīng)元 應(yīng)激引起的HPA軸功能的亢進(jìn)、皮質(zhì)酮水平的升高，與海馬內(nèi)包括神經(jīng)元在內(nèi)的細(xì)胞再生能力的下降、抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)。從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型、抑郁癥患者大腦形態(tài)學(xué)和尸檢改變、抗抑郁藥物治療作用等3個(gè)方面證實(shí)，抑郁癥發(fā)生和轉(zhuǎn)歸過程中以BrdU標(biāo)記陽性細(xì)胞數(shù)目恢復(fù)為表征的，海馬齒狀回顆粒下壓(SGZ)內(nèi)神經(jīng)再生能力的恢復(fù)至關(guān)重要[CI3-la7。甘草總黃酮提取物具有抗CUS引起的大鼠抑郁行為作用，且抗抑郁作用與其降低皮質(zhì)酮水平、保護(hù)海馬內(nèi)包括神經(jīng)元在內(nèi)的細(xì)胞再生能力有關(guān)。但值得注意的是，實(shí)驗(yàn)觀察的部分指標(biāo)存在高劑量有效，而中、小劑量無效或統(tǒng)計(jì)學(xué)

無差別的現(xiàn)象

2. 2. 5抗炎作用 機(jī)體通過釋放炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致外周免疫激活，進(jìn)而引起神經(jīng)內(nèi)分泌以及免疫系統(tǒng)功能紊亂是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子IL-6可以使大鼠海馬和前額葉內(nèi)的SHIT和DA神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)。這些神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)可以加速中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，降低突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)濃度。炎癥細(xì)胞因子IL-6能夠通過調(diào)節(jié)外周循環(huán)的糖皮質(zhì)激素對(duì)HPA軸的負(fù)反饋抑制進(jìn)而導(dǎo)致HPA軸過度激活。核轉(zhuǎn)錄因子-KB (NF1kB)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞存活中起重要作用。特別是在海馬，NF1cB可能激活一氧化氮(NO)合成酶導(dǎo)致NO的合成增加，而過多的NO抑制海馬神經(jīng)元發(fā)生。同時(shí)，NF1cB也能導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子、活性氧化物和導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變的興奮性毒素的合成增加，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)程的變化，這也被認(rèn)為與抑郁癥發(fā)生密切相關(guān)。甘草總黃酮及甘草黃酮類成分中甘草查爾酮A和異甘草素均能抑制iNOS，環(huán)氧化酶( COX)基因和蛋白水平表達(dá)和炎癥介質(zhì)IL-6的基因表達(dá)，還能上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體}y (PPAR}y)的基因表達(dá)，因此異甘草素可能為甘草總黃酮抗炎的活性成分[[I9]甘草總皂昔能顯著降低LPS誘導(dǎo)的RAW264. 7細(xì)胞NO } ILK及腫瘤壞死因子二(TNF})的釋放，并通過抑制磷脂酶Az ( PLAz )酶活性及COX}表達(dá)而降低前列腺素E2 ( PGEz)的合成。

3甘草抗抑郁的研究和應(yīng)用

雖然甘草在實(shí)驗(yàn)研究中對(duì)于抑郁癥動(dòng)物模型在行為學(xué)和生化指標(biāo)上都有很好的治療效果，但臨床上一般不單獨(dú)使用甘草對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行治療而多以復(fù)方配伍給藥。

3. 1甘草在抗抑郁中藥復(fù)方中的構(gòu)成比例通過查閱近年來有關(guān)中藥復(fù)方治療抑郁癥的研究，總結(jié)出中藥甘草在其處方配伍中的應(yīng)用。見表1

絕大多數(shù)治療抑郁癥的中藥處方中都含有甘草，以甘麥大棗湯尤為典型，說明中藥甘草在治療抑郁癥方面的確有很好的作用。

3. 2實(shí)驗(yàn)研究 柴胡疏肝散(柴胡、陳皮、香附、川芍、白芍、甘草)可以提高抑郁大鼠海馬組織的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5HT、 NE和DA的含量，高劑量組改善明顯，其抗抑郁效果與西藥氟西汀類似。酸棗仁湯(酸棗仁、甘草、知母、獲等、川芍)可以顯著改善漫性應(yīng)激大鼠的興趣喪失、活動(dòng)能力下降等精神運(yùn)動(dòng)性抑郁癥狀，抗抑郁作用可能與增加腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量有關(guān)。逍遙散(柴胡、當(dāng)歸、白芍、白術(shù)、獲等、生姜、薄荷、炙甘草)能提高抑郁模型動(dòng)物海馬、皮質(zhì)、血清中神經(jīng)遞質(zhì)水平;對(duì)模型大鼠海馬與皮質(zhì)部位表達(dá)水平有提高趨勢(shì)，對(duì)表達(dá)水平有抑制趨勢(shì)，其中逍遙散7.5 g/kg劑量顯著提高皮質(zhì)部位表達(dá)水平。

3. 3臨床應(yīng)用 在臨床上，抑郁癥主要分為青少年抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥、更年期抑郁癥、術(shù)后抑郁癥以及老年抑郁癥。馮振宇等應(yīng)用加味甘麥大棗湯(甘草、小麥、大棗)治療43例女性更年期抑郁癥，痊愈2例、顯著進(jìn)步24例、進(jìn)步11例、無效6例，顯效率為88. 4%。許蕾[25]觀察六君子湯(人參、白術(shù)、獲等、甘草、陳皮、半夏)合半夏厚樸湯治療29例胃癌術(shù)后抑郁癥患者，痊愈0例、顯著進(jìn)步6例、進(jìn)步15例、無效8例，顯效率為72. 4 % o馮光明等Cz}l用逍遙散治療62例抑郁癥患者，58例有效例中患者經(jīng)過8周治療，痊愈38例、顯著進(jìn)步14例、進(jìn)步4例、無效2例，顯效率為90%。

4結(jié)語

中藥甘草最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，一直沿用至今，它的作用還在被人們不斷的挖掘。甘草中的有效成分包括黃酮類、三菇類、多糖等，藥理研究主要集中在甘草酸、甘草次酸、總黃酮、單種黃酮及多糖等化合物回。在治療抑郁癥方面，甘草總黃酮以及甘草昔為主要的活性物質(zhì)，甘草主要抗抑郁機(jī)制涉及調(diào)節(jié)單胺類遞質(zhì)及其受體;調(diào)節(jié)HPA軸;抗自由基;保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞;抗炎癥細(xì)胞因子等作用，見圖1。甘草除了抗抑郁作用外還具有保肝、抗炎、抗菌、抗病毒、鎮(zhèn)咳、抗瘧、抗氧化、抗癌、免疫調(diào)解、降糖和抗血小板凝集等作用，臨床上多用于保肝治肝、抗菌抗病毒、抗炎抗過敏、治療心血管病腎病等方面。雖然中藥甘草在絕大多數(shù)治療抑郁癥的中藥復(fù)方中處于佐使藥的地位且用量較小，但這不能說明中藥甘草對(duì)于治療抑郁癥的治療可有可無，甘麥大棗湯就是一個(gè)很好的佐證。