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多發(fā)性硬化癥研究：MSX3 驅(qū)動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞M1-M2極化,促進(jìn)脫髓鞘疾病中髓鞘再生
最新一期國(guó)際一流學(xué)術(shù)期刊《Journal of Neuroscience》雜志以論著形式發(fā)表了第二軍醫(yī)大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)教研室的研究人員在多發(fā)性硬化癥方面的研究論文，報(bào)道了該課題組發(fā)現(xiàn)一種同源盒基因 （MSX3），調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞活化狀態(tài)，促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞存活、分化和神經(jīng)突起生長(zhǎng)，緩解脫髓鞘病情進(jìn)展，并促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的再髓鞘化進(jìn)程。第二軍醫(yī)大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)教研室的俞仲望博士是本文的第一作者, 曹莉教授和何成教授為共同通訊作者。
背景介紹
多發(fā)性硬化(Multiple sclerosis，MS)是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘和神經(jīng)退行性變?yōu)橹饕±硖攸c(diǎn)的神經(jīng)免疫性疾病和神經(jīng)退行性疾病，是青壯年致殘率最高的非創(chuàng)傷性神經(jīng)疾病。目前機(jī)制不清，不能治愈。每年治療花費(fèi)數(shù)百億美元以上。多發(fā)性硬化治療的一大難點(diǎn)是阻止神經(jīng)退變并促進(jìn)脫髓鞘部位神經(jīng)的再髓鞘。小膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的三種膠質(zhì)細(xì)胞之一和唯一的免疫細(xì)胞，對(duì)內(nèi)外源性刺激反應(yīng)迅速敏感，被認(rèn)為是監(jiān)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的 “哨兵”和 “沖鋒隊(duì)”，與MS的病變密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)不同極化狀態(tài)下的小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮不同甚至截然相反的作用。調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)再髓鞘化，是MS的一個(gè)潛在治療策略。同源盒基因家族包括MSX1、MSX2、MSX3，主要表達(dá)于神經(jīng)管，起調(diào)控神經(jīng)發(fā)育的作用。目前關(guān)于MSX3在小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)疾病中的作用還沒有任何相關(guān)研究。
結(jié)果分析
該課題組研究人員利用轉(zhuǎn)錄組芯片（課題相關(guān)服務(wù)由上海伯豪生物技術(shù)有限公司提供），結(jié)合分子生物學(xué)技術(shù)，首次發(fā)現(xiàn)了一個(gè)介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞特定極化的同源盒基因——MSX3。研究發(fā)現(xiàn)MSX3在多發(fā)性硬化模型小鼠病變過(guò)程中存在差異表達(dá)，并與小膠質(zhì)細(xì)胞M2型極化同步。在體外和整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，上調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞中MSX3水平，驅(qū)動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞M2極化，抑制病灶局部炎細(xì)胞浸潤(rùn)和脫髓鞘反應(yīng)，并通過(guò)上調(diào)activin-A和IGF-1分泌，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和促進(jìn)髓鞘再生的作用。進(jìn)一步利用染色質(zhì)免疫共沉淀技術(shù)，在全基因組范圍內(nèi)篩選MSX3的相互結(jié)合分子，鑒定出MSX3通過(guò)結(jié)合JAK3、PPARγ和 STAT6的3’ UTR區(qū)，激活小膠質(zhì)細(xì)胞JAK3-STAT6和PPARγ信號(hào)通路，從而促進(jìn)M2極化。更有意思的是，過(guò)表達(dá)MSX3的人源性小膠質(zhì)細(xì)胞同樣呈現(xiàn)M2表型，并緩解脫髓鞘的病情進(jìn)展。上述研究結(jié)果表明，MSX3作為激活小膠質(zhì)細(xì)胞M2信號(hào)通路的重要環(huán)節(jié)， 決定小膠質(zhì)細(xì)胞M1-M2極化方向，可作為MS治療的潛在靶點(diǎn)。
該研究論文被評(píng)為該期《Journal of Neuroscience》的亮點(diǎn)文章。同期該雜志還專門配發(fā)雜志特約編輯Teresa Esch 的評(píng)論文章，認(rèn)為：該研究探明了MSX3在驅(qū)動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞M2型極化中的核心地位，并進(jìn)一步明確了M2型小膠質(zhì)細(xì)胞在促進(jìn)多發(fā)性硬化疾病緩解中的治療價(jià)值。上調(diào)成年中樞神經(jīng)系統(tǒng)中MSX3水平有望成為治療包括多發(fā)性硬化在內(nèi)的脫髓鞘疾病中極有價(jià)值的治療策略。
原文出處：Yu Z, Sun D, Feng J, Tan W, Fang X, Zhao M, Zhao X, Pu Y, Huang A, Xiang Z, Cao L, He C. MSX3 Switches Microglia Polarization and Protects from Inflammation-Induced Demyelination. J Neurosci. 2015 Apr 22; 35(16):6350-65.
相關(guān)評(píng)論:
Teresa Esch. This Week in The Journal: A Homeobox Gene Controls M2-Like Microglial Phenotype. J Neurosci. 2015 Apr 22; 35(16): i
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