熊果酸衍生物的合成及對前列腺癌PC-3細(xì)胞的抑制活性

【摘要】：以熊果酸為母體化合物,對其3-OH和17-COOH進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,設(shè)計(jì)合成了9個(gè)熊果酸衍生物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、1HNMR和MS測試技術(shù)確證;噻唑藍(lán)(MTT)比色法考察了所合成衍生物對體外人肝癌細(xì)胞HepG2培養(yǎng)增殖的抑制作用,結(jié)果顯示受試衍生物均對細(xì)胞增殖有一定抑制作用,且呈劑量依賴性,其中衍生物9的抑制作用最強(qiáng);衍生物9與細(xì)胞作用24h后,經(jīng)Hoechst33342/PI雙染色,倒置熒光顯微鏡下觀察,出現(xiàn)細(xì)胞凋亡所具有的高藍(lán)色/低紅色熒光圖;流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞周期發(fā)現(xiàn):細(xì)胞被阻滯于S期,且阻滯作用隨藥物濃度的增加而增強(qiáng)。
【作者單位】： 福州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院;鄭州博賽生物技術(shù)股份有限公司;
【關(guān)鍵詞】： 熊果酸 衍生物 合成 抗癌活性
【基金】：福建省科技廳青年人才創(chuàng)新基金(2007F0347) 福建省教育廳A類科技基金(JA08004)資助項(xiàng)目
【分類號】：R914;R96
【正文快照】：
熊果酸(ursolic acid,簡稱UA)又名烏索酸、烏蘇酸,屬五環(huán)三萜類化合物。以游離或與糖結(jié)合形式廣泛存在于枇杷葉、熊果及白花蛇舌草等多種植物中[1]。熊果酸具有抗HIV[2]、抗肝損傷[3]、抗瘧[4]、抗炎抑菌[5]及抗癌[6-8]等多種生物活性,尤以其防癌、抗癌作用受到重視。



熊果酸是存在于天然植物中的一種三萜類化合物，具有鎮(zhèn)靜、抗炎、抗菌、抗糖尿病、抗?jié)�瘍、降低血糖等多種生物學(xué)效應(yīng)，熊果酸還具有明顯的抗氧化功能，因而被廣泛地用作醫(yī)藥和化妝品原料。 　　1 保肝，抗肝炎作用 　　熊果酸臨床表現(xiàn)有顯著而迅速降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血清轉(zhuǎn)氨酶、消退黃疽、增進(jìn)食欲、抗纖維化和恢復(fù)肝功能的作用，具有見效快、療程短、效果穩(wěn)定的特點(diǎn)。 　　印度學(xué)者Saraswat等 發(fā)現(xiàn)熊果酸(5～20 mg·kg ) 對CC1 引起的大鼠肝毒性有保護(hù)作用。用熊果酸作預(yù)處理可明顯提高大鼠肝細(xì)胞的成活率，并在實(shí)驗(yàn)中觀察到熊果酸具有抗膽汁淤積的作用，膽汁流量及其內(nèi)容物均有增加。由CC1 的作用機(jī)制推測熊果酸對損傷肝細(xì)胞的治療作用機(jī)制可能與其同分異構(gòu)體齊墩果酸相似，在于保護(hù)和穩(wěn)定肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器的生物膜系統(tǒng)，使其變動通透及主動運(yùn)輸功能恢復(fù)正常，細(xì)胞內(nèi)外離子和水的移動及分布亦隨之復(fù)原，再生能力相繼恢復(fù)，促進(jìn)肝小葉中央?yún)^(qū)壞死肝細(xì)胞修復(fù)。 　　“抗肝炎中藥一類新藥烏索酸及其制劑的研究開發(fā)”課題取得重大進(jìn)展，被列入2002年國家“863”計(jì)劃，獲國家科研資助經(jīng)費(fèi)100萬元，成為國家級重大研究課題（2002AA2Z3217）。 　　2 抗腫瘤作用 　　熊果酸還對多種致癌、促癌物有抵抗作用，研究發(fā)現(xiàn)熊果酸能明顯抑制HL－60細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其凋亡；能使小鼠的巨噬細(xì)胞吞噬功能顯著提高，能抑制人舌鱗癌細(xì)胞株TSCCa 細(xì)胞增殖，對TSCCa細(xì)胞的半數(shù)生長的抑制劑量約為12.5 μmol·L－1，在24h內(nèi)表現(xiàn)為一定的量效關(guān)系；原位雜交顯示熊果酸對TSCCa細(xì)胞的抑制作用與抑制核轉(zhuǎn)錄因子的原位表達(dá)有關(guān)。。體內(nèi)試驗(yàn)證明熊果酸可以明顯增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。說明熊果酸的抗腫瘤作用廣泛，熊果酸極有可能成為低毒有效的新型抗癌藥物