最近, 美國研究人員使用遺傳突變小鼠進行的研究顯示, 可卡因導致的欣快體驗不僅僅與腦內多巴胺遞質系統相關, 也與其它幾種遞質系統相關, 他們由此認為, 治療可卡因依賴的方法也應針對多個環(huán)節(jié)方能有效。在此之前人們認為, 可卡因之所以能產生欣快體驗, 是因為可卡因能特異性阻斷突觸間隙中的多巴胺t ran spo r te r(DA- T), 抑制突觸間隙中的DA再攝取機制, 從而提高突觸間隙中的DA水平, 興奮“快樂中樞”的神經元。 許多實驗也證實, 腦中特定區(qū)域中的可卡因濃度、DA2T的失活程度、DA的濃度與注射可卡因者主觀快樂體驗的程度呈正相關, 許多中樞興奮劑如利他林等也是通過類似的機理起作用。

 

既往的研究還顯示, 可卡因不僅能抑制DA的再攝取機制, 也能抑制五羥色胺(52H T)和去甲腎上腺素(N E)的再攝取機制, 提高情緒、產生快感, 并介導停藥后的戒斷反應。DA2T的阻斷是欣快的主要原因, 用現代神經科學方法證明, 可卡因確實能使細胞間隙中的DA水平上升, 特別是在與愉快感覺相關的腦結構中, 細胞間隙中的DA反應更為明顯, 持續(xù)時間也長久。據此推斷, 若清除細胞間過多的DA, 則可能減少欣快的體驗; 若去除腦內的DA2T, 則進入體內的可卡因會失去“受體”, 也無法產生欣快體驗和獎賞—強化作用。 為驗證這一理論,科學家們使用基因工程技術, 敲除了小鼠卵胚shing House. All rights reserved.    http://www.cnki.net中的DA2T基因, 認為等發(fā)育成小鼠后, 腦內自然沒有DA2T, 再使用可卡因則不應再產生欣快體驗, 自然也不會再產生獎賞—強化效果。事實果真如此嗎? 兩個小組的研究報告引人注目。一是德克薩斯大學的B eRo cha小組和杜克大學的M. Ca ro n小組的研究工作。他們使用DA2T基因敲除小鼠進行可卡因自身給藥實驗, 觀察可卡因能否導致DA2T敲除鼠自身給藥, 從而判斷可卡因是否產生了獎賞—強化效果。基本過程是: 在特定條件中, 訓練小鼠踏杠桿, 每踏一次就會得到一次腦內可卡因注射, 若可卡因產生獎賞—強化效果, 則小鼠會頻頻踏桿, 追求快感, 若將原先的注射裝置換成生理鹽水, 小鼠則會不停地踏桿, 直到得到可卡因為止。

 

另一種研究方法是位置偏愛試驗。在自由開放的環(huán)境中, 若小鼠進入某一位置, 則自動予以可卡因注射, 若小鼠“喜歡”注射可卡因, 則總是呆在這個位置, 等待藥物注射后才肯短暫離開。腦內缺乏DA2T的小鼠會怎樣呢? 上述兩種實驗都發(fā)現, 小鼠無論是否具有DA2T, 注射可卡因后都會產生獎賞—強化作用; 小鼠持續(xù)自身給藥, 也明顯偏愛能獲得可卡因的位置, 出乎預料。原以為敲除DA2T基因的小鼠不會對可卡因產生獎賞—強化反應, 但研究顯示DA2T對獎賞—強化并非必不可少。問題由此而生, 若DA2T不是可卡因獎賞—強化產生的關鍵環(huán)節(jié), 哪個環(huán)節(jié)是? 52H T顯然 不 是, 因 為U h l的 研 究 已 證 實, 敲 除52H T t ran spo r te r基因的小鼠仍能對可卡因產生獎賞—強化效果�；蛟S, 可卡因是通過同時阻斷52H T和DA再攝取機制起作用? 若真如此, 同時降低腦內DA和52H T水平就可抑制可卡因產生的欣快感覺。Ro cha等的實驗還顯示, 在一些關鍵腦區(qū),如伏隔核, 中腦腹側被蓋區(qū)等,DA2T基因敲除鼠的細胞間隙中DA的水平高于普通鼠5倍,因為沒有DA2T可以阻斷, 服用可卡因后DA水平也并未出現明顯升高的情況, 但遺傳突變鼠仍然能體現出可卡因的效果。雖然沒有直接測定52H T水平, 但在DA2T基因敲除鼠中, 52H T系統不會受到影響。

 

對此,Ro cha博士的解釋是, 52H T水平上升結合已經提高的DA水平, 是DA2T基因敲除鼠獲得可卡因體驗的基礎。U h l博士認為不止一個遞質系統介導可卡因的獎賞強化作用, 因為“快樂”的感覺不可能是一個遞質能介導的。 他還認為, 若一個物種不能從進食、性交中獲得獎賞強化, 這個物種就不可能生存繁衍, 所以, 大腦中應該存在多個介導獎賞強化的系統, 以便在某一個系統因突變而喪失時, 其它系統仍可以正常地介導獎賞作用, 不同的系統介導獎賞的不同方面, 而可卡因的巨大誘惑力在于, 它可以同時影響數個遞質系統, 而恰恰是這些遞質系統與介導“愉快”密切相關, 甚至包括情緒過程。上述研究都提示, 治療可卡因依賴的藥物應該對包括DA在內的多個遞質系統產生作用。實際上, 美國國立藥物濫用研究所(N IDA)早在1990年就開展了一些潛在治療可卡因依賴 的 藥 物。 這 些 藥 物 可 作 用 于 遞 質 的t ran spo r te r, 有的具有特異性而有些不具備。例如, GBR1 2909高度選擇性作用于DA2T, 而N S2359則同等程度地對DA、52H T和N E的t ran spo r te r 都有作用。研究還顯示, 這些藥物對人類也是安全有效的, 正處于臨床驗證早期,為有效治療可卡因依賴開辟了道路。