摘要 目的: 觀察扶正口服液( F Z Y ) 對(duì)藥物依賴小鼠條件性位置偏愛效應(yīng)的影響。方法: 采用劑量遞增法皮下注射藥物結(jié)合條件性位置偏愛箱訓(xùn)練、 建立條件性位置偏愛( C P P ) 小鼠模型。待小鼠UP逐漸消退后， 將小鼠隨機(jī)分組為生理鹽水組、 藥物組( 5 0  m 部k g ) 及扶正口服液低荊量、 中劑量和高劑量組( 劑量分別為1 , 2 , 4  m Uk g ) ， 給予相應(yīng)藥物治療5d 后， 皮下注射氫化可的松( 5  m 酬k g ) 引燃UP效應(yīng)， 觀察各組小鼠的行為表現(xiàn)。結(jié)果: 經(jīng)訓(xùn)練的小鼠白箱停留時(shí)間明顯延長(zhǎng)， 藥物誘導(dǎo)的小鼠C P P形成; 停用藥物1 2  d后， 藥物誘導(dǎo)的小鼠UP逐漸消退; 氫化可的松和藥物均能誘導(dǎo)再現(xiàn)小鼠C P P效應(yīng)， 扶正口服液各劑量組均抑制小鼠C P P效應(yīng)的再現(xiàn)。結(jié)論: 扶正口服液可有效抑制藥物依賴小鼠C P P效應(yīng)。

關(guān)鍵詞: 扶正口服液/ 藥效學(xué) 條件性位里偏愛 藥物 氮化可的松

中圖分類號(hào), R 2 8 5 . 5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼: B

    阿片類藥物成癮表現(xiàn)為身體依賴和精神依賴兩方面: 前者主要表現(xiàn)為停藥后戒斷癥狀的發(fā)生; 后者表現(xiàn)為用藥者欲求周期地或連續(xù)反復(fù)用藥， 以期追求歡愉感受。精神依賴是阿片類對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的一種精神效應(yīng)， 是濫用藥物者重復(fù)用藥( 或說復(fù)吸) 的主要原因。藥物渴求和復(fù)吸行為與記憶的激活、 應(yīng)激條件下糖皮質(zhì)激素水平密切相關(guān)〔 1 - 2 1 。研究認(rèn)為中藥戒毒能通過中藥復(fù)方的多靶點(diǎn)作用對(duì)患者進(jìn)行全面調(diào)整和治療， 而且可針對(duì)復(fù)雜的、 多系統(tǒng)的稽延性戒斷癥狀和復(fù)吸的預(yù)防發(fā)揮較好的調(diào)整作用。扶正口服液是一種中藥戒毒制劑， 本文觀察了其對(duì)藥物依賴小鼠條件性位置偏愛效應(yīng)的影響。

1 材料與方法

1 . 1 動(dòng) 物

    昆明種小鼠，雌雄各半，雌、雄小鼠分籠飼養(yǎng)，體質(zhì)量( 2 2士 2 ) g

1 . 2 藥 物

    扶正口服液( 以下簡(jiǎn)稱扶正液)。鹽酸藥物注射液

1 . 3 儀 器

    條件性位置偏愛箱由穿梭箱和位置偏愛視頻分析系統(tǒng)( 紅外接收系統(tǒng)及計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)) 組成。穿梭箱外箱為暗箱， 其頂部設(shè)有: 可發(fā)出白光的照明裝置、 紅外跟蹤裝置及換氣扇; 內(nèi)箱是窄長(zhǎng)方形的盒子， 頂部敞開， 箱壁平滑， 于中部設(shè)屏障格成兩箱并分別稱為黑箱、 白箱， 兩箱之間有通道， 黑箱內(nèi)壁為黑色， 底部鋪粗糙的底板， 白箱內(nèi)壁為白色， 底板光滑。位置偏愛視頻分析系統(tǒng): 以紅外追蹤裝置監(jiān)視實(shí)驗(yàn)小鼠在位置偏愛箱中的活動(dòng)， 并將該過程以視頻格式記錄于電腦中， 該軟件可對(duì)動(dòng)物的活動(dòng)軌跡進(jìn)行分析， 記錄下動(dòng)物的白箱停留時(shí)間等參數(shù)。

1 . 4 方 法

    采用條件位置偏愛箱進(jìn)行實(shí)驗(yàn)， 要求在安靜環(huán)境下進(jìn)行。參照文獻(xiàn)[ 2 - 5 ] 建立藥物依賴C P P 及其消退和誘導(dǎo)復(fù)發(fā)。

1 . 4 . 1 適應(yīng)環(huán)境階段

    實(shí)驗(yàn)開始之前將小鼠放人穿梭箱適應(yīng)環(huán)境， 小鼠可在箱內(nèi)自由穿梭， 歷時(shí)5  d o

1 . 4 . 2 預(yù)測(cè)試階段

    用條件位置偏愛箱測(cè)定單只小鼠的白箱停留時(shí)間( 以秒計(jì)算) ， 每天 1次， 連續(xù)測(cè)3d ， 取平均值。我們采用傾向性實(shí)驗(yàn)程序， 以小鼠非習(xí)性偏愛的白箱作為伴藥箱進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。白箱停留時(shí)間: 即1 5  m i n內(nèi)小鼠在白箱中的停留時(shí)間。

1 . 4 . 3 訓(xùn)練階段

    建立藥物精神依賴模型，用時(shí)7 d。于上午9 A M時(shí)采用劑量遞增法皮下注射藥物，7d的注射劑量依次為2 0 , 4 0 , 6 0 , 8 0 , 1 0 0 , 1 0 0 , 1 0 0  m 歲k g ， 注射后小鼠立即放人白箱( 伴藥箱) ， 讓其在箱內(nèi)停留6 0  m i n 。下午5  P M皮下注射等容積0 . 9 %氯化鈉注射液后放人黑箱( 非伴藥箱) ， 在箱內(nèi)停留6 0  m i n  o由此讓小鼠形成對(duì)藥物依賴并形成新的條件反射，由偏愛黑箱轉(zhuǎn)為偏愛白箱。停用藥物后的第 1 , 2 , 3天進(jìn)行測(cè)定。

1 . 4 . 4 停藥期

    從停用藥物起歷時(shí) 1 2  d ， 每天將小鼠放入穿梭箱中自由活動(dòng)， 最后3d測(cè)定小鼠的白箱停留時(shí)間。

1 . 4 . 5 動(dòng)物分組及給藥

    將 UP小鼠隨機(jī)分為生理鹽水組、藥物組、扶正液低、中、高劑量組5組，每組1 0只。生理鹽水組給予皮下注射氯化鈉注射液， 藥物組皮下注射藥物，扶正液3組則按 1 , 2 , 4  m L / k g的劑量分別灌胃給藥，各組用藥5d，每天2次( 9 A M, 5 P M) 。第6天經(jīng)皮下注射氫化可的松5m g / k g誘發(fā)復(fù)吸，1 5m i n 后將小鼠放人位置偏愛箱，測(cè)定白箱停留時(shí)間。

1 . 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以(無土:)表示，用統(tǒng)計(jì)軟件包 S P S S10. 0進(jìn)行處理，采用析因方差分析及t 檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2 . 1 藥物對(duì)小鼠UP表達(dá)的影響

    經(jīng)藥物訓(xùn)練的小鼠表現(xiàn)偏愛白箱，白箱停留時(shí)間明顯延長(zhǎng)，平均為( 5 0 0 . 3 2  11 0 4 . 1 5 ) s，與衫 I ! 練前的( 2 1 0 . 8 4土 7 6 . 7 5 ) s比較有顯著差異，表明藥物誘導(dǎo)的小鼠C P P模型成功建立。停用藥物一段時(shí)間后，小鼠C P P效應(yīng)消退，白箱時(shí)間由( 235. 02士61. 64 )  s 顯著縮短到接近于藥物訓(xùn)練，前，兩者比較無差異， 與藥物訓(xùn)練后的白箱停留時(shí)間比較有顯著差異( P < 0. 01) 。見圖1

2 . 2 扶正液對(duì)氮化可的松誘發(fā)C P P效應(yīng)的影響

    以上經(jīng)停用藥物后CPP效應(yīng)消退的小鼠隨機(jī)分組給予不同的處理， 各組小鼠在各個(gè)實(shí)驗(yàn)階段的白箱時(shí)間見表1。藥物組小鼠在人為給予藥物復(fù)吸后，CPP效應(yīng)再現(xiàn)，白箱停留時(shí)間明顯延長(zhǎng); 注射氫化可的松也誘發(fā)了NS組小鼠的UP效應(yīng)， 表現(xiàn)為白箱停留時(shí)間顯著延長(zhǎng)。分別經(jīng)扶正液低、中、高劑量治療的三組小鼠均抑制氫化可的松誘導(dǎo)再現(xiàn)CPP效應(yīng)，這三組小鼠在這一時(shí)期的白箱停留時(shí)間明顯低于另外兩組，與NS組比較則有顯著差異( P< 0. 01)。而且由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知這種抑制作用呈劑量相關(guān)性， 即在一定劑量范圍內(nèi)愈高劑量的扶正液可愈好地抑制氫化可的松誘導(dǎo)再現(xiàn)UP 效應(yīng)。

3 討 論

    精神活藥物物的濫用及由此引發(fā)用藥人群的藥物依賴性， 一直是人類社會(huì)關(guān)注的醫(yī)學(xué)問題和社會(huì)問題。條件性位置偏愛( C P P ) 是2 0 世紀(jì)8 0 年代初建立的研究藥物和精神藥物依賴的研究方法，因其簡(jiǎn)單易行、 結(jié)果可靠而被廣泛應(yīng)用( 6 - 7 1 。從我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)， 藥物可誘導(dǎo)小鼠對(duì)伴藥箱產(chǎn)生穩(wěn)定的C  P P效應(yīng)， 證明藥物可誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生明顯的精神依賴性。有研究認(rèn)為， 形成藥物精神依賴的小鼠其偏愛白箱的習(xí)性于停藥后1 2  d左右即基本轉(zhuǎn)復(fù)偏愛黑箱， 但其潛在偏愛白箱( 伴藥箱) 的條件性位置偏愛性可維持約3 0  d ， 一旦有有效刺激存在即可誘發(fā)[ 8 l 。應(yīng)激性刺激種類很多， 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中， 常采用強(qiáng)迫游泳、 電擊、 隔離、 食物限制等。應(yīng)激的共同特征是激活下丘腦一垂體一腎上腺軸， 使腎上腺釋放糖皮質(zhì)激素。M u n c k ， 等[ 9 〕 提出: 某些應(yīng)激性刺激可以強(qiáng)化阿片的自身給藥行為， 并可誘導(dǎo)毒癮發(fā)作。糖皮質(zhì)激素參與動(dòng)物的應(yīng)激反應(yīng)， 從而影響其UP 行為〔 ’ 。 一 川。外源性糖皮質(zhì)激素可以增強(qiáng)中腦腹側(cè)被蓋區(qū)( V T A) 和伏隔核( N A s ) 多巴胺的釋放， 使機(jī)體對(duì)精神興奮劑或阿片類物質(zhì)的依賴行為和心理反應(yīng)， 強(qiáng)化小鼠對(duì)藥物的條件性位置偏愛， 取得與應(yīng)激造成的相類似的結(jié)果[ 5 l 。我們的實(shí)驗(yàn)也顯示氫化可的松可以引燃小鼠的UP效應(yīng)。

    近年來， 人們對(duì)于西藥戒毒的問題已基本解決，進(jìn)而把目光轉(zhuǎn)向中醫(yī)藥戒毒。研究證實(shí)中草藥可以緩解戒斷癥狀， 并可促進(jìn)機(jī)體康復(fù)和提高食欲， 而且在對(duì)抗毒品的稽延性戒斷癥狀尤其是復(fù)吸間題上有很大的優(yōu)勢(shì)及潛力。本實(shí)驗(yàn)所用的扶正口服液由黨參、 炮姜等數(shù)種中藥材提煉制備， 具有補(bǔ)腎健脾、 行氣活血、 止瀉止痛之功效， 用于阿片成癮脫毒證屬煙毒內(nèi)蘊(yùn)、 脾腎不足、 痕血阻滯者， 癥見汗毛豎立、 戰(zhàn)栗惡寒、 多嚏、 流淚、 多涎、 倦怠乏力、 食少納呆、 嘔吐、腹瀉、 周身劇痛、 腰膝酸痛、 陽疾遺精。我們?cè)谥�前的�?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)該藥確實(shí)能對(duì)抗藥物依賴動(dòng)物的身體依賴性， 即能緩解戒斷癥狀， 進(jìn)而想證實(shí)其是否能對(duì)抗精神依賴。在實(shí)驗(yàn)中不同劑量的扶正液均能抑制氫化可的松誘導(dǎo)復(fù)發(fā)UP效應(yīng)， 因此認(rèn)為扶正液具有抗藥物精神依賴性作用。我們?cè)O(shè)想扶正液有可能是通過中腦多巴胺系統(tǒng)來影響藥物UP效應(yīng)， 但這一結(jié)論有待進(jìn)一步的研究和直接數(shù)據(jù)的證實(shí)。